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活性维D家族再添一员猛将，让我们一起来看看吧！
引子
随着社会经济发展和人口老龄化，骨质疏松症（OP）的患病率迅猛增加，OP及骨质疏松性骨折所带来的危害亟待解决。有研究表明，活性维生素D或其类似物对增加骨密度有益，能增加老年人肌肉力量和平衡能力，降低跌倒的危险，进而降低骨折风险。活性维生素D及其类似物 [1] 已获中国国家药品监督管理局批准，是防治OP的重要药物。
OP患病率持续上升，身为医生该怎么做？
2018年，我国进行了首个OP流行病学调查，结果显示——65岁以上老年人群OP患病率达到32.0%，其中男性为10.7%，女性为51.6%[2]。OP最大的危害是低骨量导致的脆性骨折，预计到2050年，我国低骨量相关性骨折每年将增长到600万例，相应的医疗费支出可达254亿美元。OP致残率高、治疗周期长、费用高，且病情不可逆，治疗重度低骨量患者非常困难，目前只能以对症处理为主，给个人、家庭和社会带来了沉重的心理和经济负担[3]。为保障“健康中国”计划的顺利实施，亟需加强对OP的防治[2]。
维生素D 是调节钙磷平衡、调控甲状旁腺素分泌的重要内分泌激素，且对影响骨转换、调节骨骼细胞多种基因表达也有强大的效果［2］，其在OP病理生理机制中发挥着重要作用。在OP 防治中，普通维生素D是维持骨骼健康的重要营养素，活性维生素D是防治OP 的有效药物。
在中国，临床医生对OP患者活性维生素D药物的应用存在诸多不规范。医学界医米调研受日健中外的委托对相关领域的目标医生开展线上调研活动，希望能利用调研结果，帮助丰富医生防治OP的临床经验，规范OP药物治疗，提高OP综合诊疗水平。目前，wave2调研报告已经出炉。
调研结果初分析，活性维生素D是关键
wave2调研报告显示，对于骨量低下（-2.5 < T-值 < -1.0）患者的治疗，63.2%医生首选单药治疗，单药治疗的患者比例约为53.2%；对于严重骨质疏松（T-值 ≤ -2.5），且已发生脆性骨折的患者的治疗，仅2.3%医生首选单药治疗，单药治疗的患者比例约为24.5%。
（1）单药治疗：在首选使用单药治疗的医生中，93.1%的医生使用了钙补充剂，80.8%使用了活性维生素D，63.1%使用了双膦酸盐类药物；
对于低骨量（-2.5 < T-值 < -1.0）OP患者，单独使用钙补充剂和活性维生素D及其类似物是最多医生选择的单药治疗方案。
治疗严重骨质疏松（T-值 ≤ -2.5）且已发生脆性骨折的患者时，仅2.3%医生首选单药治疗。
单药治疗中，钙补充剂是最多医生选择的方案，73.5%的医生选择活性维生素D作为单药治疗方案。
图 1 单药使用的原因（多选）
选择钙补充剂进行单药治疗的主要原因在于其可补充钙/促进钙吸收，且长期使用的安全性好；使用选择活性维生素D及其类似物进行单药治疗的主要原因是其可促进钙吸收，且安全性好。对比首轮调研，在选择活性维生素D的所有最主要原因中，促进钙吸收的占比上升了17%。
可以看到，病情越趋向于严重，选择单药治疗的概率越低；钙剂是最为普遍的选择，紧随其后就是活性维生素D。选用活性维生素D作为单药使用的主要原因是促进钙吸收；安全性好是次要原因，比首轮调研结果上升了6.6%。
（2）多药治疗：在首选使用多药联合治疗的医生中有92.2%的医生使用了钙补充剂，81.8%使用了活性维生素D，73.1%使用了双膦酸盐类药物。其中，对低骨量（-2.5
不难看出，采用多药联合治疗的患者比例与患者病情严重情况呈正相关；医生选用最多的药物是钙剂，活性维生素D紧随其后。两轮调研中选择多药联合治疗的最主要原因相同，“发挥药物的协同效应，提高抗骨质疏松药物的疗效”是医生最关注的要素，其次为“降低骨质疏松性骨折风险”和“增加骨密度”。
选用理由各不同，活性维生素D究竟好在哪？
在两轮调查里，wave1中“更好地协同联合治疗”是医生使用活性维生素D及其类似物最主要的原因，而wave2中“增加肠钙吸收”是最主要的原因。与wave1（85.3%）对比，wave2调研中总体医生对新产品的需求程度（92.6%）有所提高。Wave2中依然有93.1%的医生使用了钙补充剂，“无需补充钙剂”是两轮调研中医生对选用活性维生素D在意程度最低的特点。我们对前后两次参与调研的首选使用单药治疗的部分医生进行了采访——有部分医生认为新型活性维生素D是雪中送炭，对骨质疏松防治可以有很好的作用，但有很多的医生依然认为，其仅仅只是锦上添花，促进钙吸收，发挥作用的还是钙。
实际上，活性维生素D具有明确的生物活性，可直接发挥药物作用。比如，艾地骨化醇可以直接作用于成骨细胞，并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞，从而影响骨形成和骨吸收，并维持骨组织与血液循环中钙、磷的平衡；同时，它也可能通过诱导骨钙素等促进成骨因子的表达，进而直接作用于成骨细胞[4]。
图2 艾地骨化醇作用原理
2015年，日本骨质疏松症指南指出艾地骨化醇与传统活性维生素D相比疗效更佳[5]；2020年12月16日，艾地骨化醇软胶囊正式在中国获批上市。然而，阿法骨化醇和骨化三醇在国内知晓度和市场占率较高，医师对这两位“前辈”比较信任，而对艾地骨化醇知之甚少。
为了探究艾地骨化醇与阿法骨化醇之间的疗效对比，有研究纳入265例48-83岁的中国OP患者，随机接受艾地骨化醇0.75μg/d+阿法骨化醇安慰剂或阿法骨化醇1μg/d+艾地骨化醇安慰剂，持续治疗12个月，探究低维生素D水平和低钙摄入的中国OP患者服用艾地骨化醇对骨密度的影响。整个研究过程中，患者未补充维生素D3或钙剂。不难看出，艾地骨化醇疗效对比阿法骨化醇有着显著的提高，且使用时无需补充钙剂[6]。
图3 艾地骨化醇治疗后颈椎、全髋及股骨颈骨密度较基线值的变化
AVD能力出众，结构特点是核心
艾地骨化醇能有如此“亮眼”的表现，归因于其独特的结构和功效。
图4 三种不同结构活性维生素D
来源：Ono Y. J Steroid Biochem Mol Biol. 139 (2014) 88– 97.
如上图所示，艾地骨化醇比其他活性维生素D多了一个3-羟基丙氧基官能团，该基团使艾地骨化醇能直接与维生素D受体结合形成新型衍生物，这种衍生物相对更加稳定，在血液中能发挥持续的作用。
图5 3-羟基丙氧基的作用
有研究显示，艾地骨化醇能发挥稳定、持续的作用，其半衰期更长，较骨化三醇和阿法骨化醇更长，约53h[7]；血药浓度较骨化三醇更稳定，持续作用于小肠促进钙吸收。
图6 艾地骨化醇持续、稳定地发挥作用
小结
新“D”时代已经到来，OP的防治是我国中老年人群不可忽视的重点问题。艾地骨化醇作为 “后起之秀”，临床试验覆盖年龄和疾病严重程度范围较广，与传统活性维生素D相比疗效更佳；艾地骨化醇与其他活性维生素D3相比，能在血液及细胞层级中更稳定、与维生素D受体结合更稳定的新型衍生物，且治疗过程中无需额外补充钙剂，已经成为抗松路上重要的生力军。
参考文献：
[1].孟迅吾,夏维波.维生素D及其类似物预防跌倒和降低骨质疏松性骨折的作用[J].国外医学.内分泌学分册,2005(05):292-295.
[2].夏维波.OP的现状和防治策略[J].中国医学前沿杂志(电子版),2015,7(10):1-3+6.
[3].岑莉. 非酒精性脂肪性肝病与低骨量的相关性研究[D].浙江大学,2020.
[4].陈旺,等.活性维生素D类药物临床研究进展[J].中国新药杂志,2019,28(23):2832-2839
[5].骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015 年版. 2015.
[6].Matsumoto T, et al. Bone. 2011; 49(4): 605-612.
[7].Abe M. et al., Jpn Pharmacol Ther. 2011 (39): 261-74.
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编号：EDR-NP-202112274，有效期至2023年12月
