近年来多发性骨髓瘤（MM）患者的生存得到了显著改善，但高危MM异质性高，预后较差，总生存期（OS）不足3年，仍是MM治疗的一大挑战。对其进行分层管理，有利于改善患者生存结局。本期微课堂特邀上海市同济医院修冰教授分享高危新诊断MM（NDMM，Newly Diagnosed Multiple Myeloma）的治疗。
NDMM患者中有25%-30%为高危患者，中位OS仅为2-3年，预后欠佳，目前尚无统一的治疗标准。改进高危NDMM患者治疗的前提是精准诊断，但高危NDMM的诊断是一个持续性的过程，会受到临床分期、疾病生物学等因素的影响1。
目前临床中有ISS、R-ISS等分期系统，但NDMM风险分层的统一方法仍然难以捉摸。临床实际分层往往需要考虑年龄、髓外病变、循环浆细胞、微环境等诸多预后不良因素，更细化的分层有助于指导对高危NDMM患者的管理。
荟萃分析2显示双打击（2 HRCA，2个高危细胞遗传学异常）是NDMM和复发难治（RR）MM患者不良预后的一致预测因素。在针对适合移植NDMM（TE NDMM）的II期FORTE研究3中，尽管KRd诱导/巩固联合自体造血干细胞移植（ASCT）和KR维持治疗具有良好疗效，但≥2 HRCA亚组患者较标危患者预后仍然较差，进展或死亡风险更高（表1），需要继续探索该类超高危患者的治疗。
表1. 细胞遗传学亚组结局分析
对于伴有1q+的MM患者，近年来越来越多的预后分层系统将1q+纳入高危因素，2023版NCCN指南4也明确指出1q21+是MM高危因素，建议预后评估应检测1q21。中国单中心回顾性分析5提示1q21+是NDMM患者预后不良的独立因素。然而，标准VRd方案无法克服NDMM患者1q21+的不良预后6，相较于无1q21+患者，1q21+患者的5年OS率更低（66.9% vs 88.5%），中位PFS更短（41.9个月 vs 65.1个月；图1）。如何有效治疗这类患者亟待进一步探索。
图1. 1q21+阳性和阴性患者的PFS和OS比较
高危NDMM较差的生存预后提示我们思考是否应将其与标危患者区隔化治疗，伴HRCA患者的治疗应包括三药/四药诱导治疗，高剂量化疗和ASCT（如适合移植）以及后续的巩固和维持治疗7。未来无论一线标准治疗方案如何演变，都应以获得并维持微小残留病灶（MRD）阴性作为最佳结局的目标。
2023版梅奥指南8对于适合或不适合移植（TE/TIE）高危NDMM均推荐了基于达雷妥尤单抗（Dara）的方案（图2）。
图2. 2023梅奥指南关于TE/TIE NDMM治疗推荐
NDMM患者一线治疗的新药和新治疗方案也在不断探索。Martin Kaiser教授在2023年9月底召开的国际骨髓瘤学会（IMS）年会中提出了对NDMM患者进行分层治疗的建议。OPTIMUM/MUK9研究提示对超高危患者使用新药治疗可提高患者临床获益，而对于非高危患者，MASTER研究显示其有望根据MRD指导下逐步降级治疗1。
1q+已逐步在临床作为重要的预后因素，而1q+患者的管理方法有待进一步规范。2021年发表的一篇综述总结了对伴1q+ NDMM患者的一般管理方法9（图3）。
图3. 1q+ NDMM患者的一般管理方法
对于NDMM患者的分层治疗，应根据临床治疗进程动态地评估风险，给予风险适应治疗，其中MRD状态是可靠指标。无论MRD评估方法或细胞遗传学风险如何，MRD阴性与MM患者的生存结局改善相关10。针对NDMM和RRMM的汇总分析显示11-12，相较于CR，MRD阴性的预后价值更高，是PFS和OS获益的有效预测指标（图4），实现MRD阴性有望克服高危患者的不良预后。
图4. NDMM三项PETHEMA/GEM试验的汇总分析
MRD阴性在高危NDMM患者中具有预后意义，持续MRD阴性具有更高的预后价值。MAIA和ALCYONE研究数据及GRIFFIN研究事后分析结果显示，无论是TE还是TIE NDMM患者，持续MRD阴性均与PFS的改善相关（图5）13-14。
图5. 持续≥6个月和≥12个月MRD阴性患者PFS
上述内容已初步探讨了高危NDMM患者的诊治方向，根据这些方向继续探讨目前高危NDMM的具体治疗方案。
MASTER研究显示，Dara-KRd四药联合诱导序贯ASCT和MRD指导的巩固治疗，在不同的细胞遗传风险患者中达到了较高的MRD阴性率，将为标危和高危TE NDMM患者提供一个可能停止治疗而不影响疾病控制的机会，而超高危患者仍存在未被满足的需求（图6）15。
图6. MASTER研究设计及总人群&MRD-SURE各亚组PFS率
MASTER/GRIFFIN研究合并分析16进一步验证了基于Dara的四联疗法在高危NDMM患者中的疗效，研究结果显示，伴0或1个HRCA的NDMM患者可获得较高的≥CR率以及MRD阴性率（图7），支持基于Dara的四联疗法在高危TE NDMM患者中的一线应用。对于伴≥2个HRCA的患者，仍需更多探索和研究（图8）。
图7. MASTER和GRIFFIN研究各风险分层患者缓解结果
图8. MASTER（A）和GRIFFIN（B）研究各风险分层患者PFS
对于此类超高危或浆细胞的患者，在OPTIMUM/MUK917研究中，107例患者接受Dara联合CVRd诱导治疗，序贯高剂量美法仑和ASCT治疗，随后接受Dara-VR（d）巩固治疗和Dara-R维持治疗，结果提示，ASCT后的Dara-VR（d）持续治疗可使超高危患者持续获益（图9），在使用过程中通过个体化减量，大多数患者可耐受。
图9. OPTIMUM和Myeloma XI的PFS曲线
上述内容已经讨论了伴有0、1或≥2个HRCA患者的治疗选择，而越发受到重视的1q+患者的治疗方案仍待进一步探索。GRIFFIN研究是一项在TE NDMM患者中开展的II期研究，患者随机分配到Dara-RVd组和RVd（104例 vs 103例）。结果显示Dara-RVd四药联合方案可改善1q21+亚组患者的PFS，降低79%的复发风险（图10）18。
图10. GRIFFIN研究各亚组PFS及1q21获得/扩增各亚组PFS
MAIA研究评估了以Dara为基础的三药联合方案治疗TIE NDMM患者的疗效和安全性，共纳入737例患者，随机分配到DRd组和Rd组。结果显示DRd方案可提高1q21获得和扩增亚组患者的MRD阴性率（图11）19。
图11. DRd组和Rd组各亚组PFS分析及MRD阴性率
在真实世界中，Dara联合方案仍显示出一致疗效。2023年IMS年会上公布了一项目前最大系列的连续应用Dara-RVd和RVd治疗NDMM的真实世界研究结果20。既往缺乏直接比较Dara-RVd和RVd作为诱导方案的III期研究，此项真实世界研究提示了在RVd中加入Dara可提高患者缓解深度获益，延长PFS和OS。
图12. Dara-RVd和RVd组中位PFS、OS及标危、高危亚组分析
对于高危TE NDMM患者，IFM 2018-04研究21探索了Dara-KRd四药方案联合双次移植的疗效。结果显示，Dara-KRd诱导/巩固联合双次移植可使高危TE NDMM患者获得较高的MRD阴性率和PFS获益（图13）。治疗期间患者缓解程度不断加深，完成双次移植患者总缓解率（ORR）为100%，其中81%的患者获得≥CR。中位随访32个月，24个月PFS率达87%，24个月OS率达94%（图14）。
图13. Dara-KRd诱导或巩固并联合双次移植在高危NDMM患者中MRD阴性率
图14. Dara-KRd诱导或巩固并联合双次移植在高危NDMM患者中PFS曲线
新药不断涌现，另一款CD38单抗Isatuximab也在临床研究中积极展开探索，在GMMG-CONCEPT研究22中，所有高危NDMM患者均接受Isa-KRd诱导或巩固Isa-KR维持。结果显示，MRD阴性与PFS的显著改善相关，在诱导、延长巩固和维持方案中采用最有效的多药治疗方案可使高危NDMM患者获得较高的MRD阴性率和PFS获益（图15）。
图15. 高危 NDMM患者MRD阴性率和PFS曲线
除了CD38单抗外，BCMA/CD19 CAR-T也积极进行临床研究，一项单臂开放标签的I期研究23，旨在评估GC012F用于高危TE NDMM患者的疗效和安全性。结果显示，ORR、≥非常好的部分缓解率、MRD阴性率均达到100%，中位随访15.3个月时，中位DOR未达到，安全性数据也显示GC012F安全可耐受。
总结
➤高危NDMM患者仍面临未被满足的需求，随着危险分层的细化，采用精准化个体治疗策略是未来分层治疗的探索方向。
➤高危NDMM患者治疗目标应尽可能达到深度缓解，获得并维持MRD阴性。
➤以CD38单抗为基础的四药甚至五药诱导方案联合移植、强化巩固和持续维持治疗，或可成为改善超高危患者不良预后的一种治疗选择，仍需更多数据支持。
➤以CD38单抗为基础的联合方案可改善高危NDMM患者的不良预后。Dara-VRd方案可降低高危如伴1q+患者79%的复发风险，DRd方案可改善1q+患者中位PFS。
➤针对BCMA等靶点的双抗、CAR-T等新型免疫疗法针对高危人群的研究也在开展中，有望为HRMM患者带来更好的预后，并改善长期生存。
EM-147614 Content Approved date：2023/12/18
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