医疗上cea代表什么山东省二院用CAR-T细胞疗法为晚期恶性肿瘤治疗带来新希望

　　CAR-T细胞疗法是目前肿瘤治疗领域最火的话题。“120万”一针的阿基仑赛注射液（FKC876）打破了我国CAR-T领域的空白，目前已有两款CAR-T细胞药物在国内上市。CAR-T疗法的卓越疗效让无数肿瘤患者看到了希望，然而，天价的治疗费用却让绝大多数患者望而却步。药物临床试验既可以让患者接受最前沿的治疗药物，又可以极大程度上缓解患者的经济负担。在山东省第二人民医院科室多方合作、协同努力、周密筹备下，肿瘤内科毕经旺教授团队率先在我省开展系列国际先进水平的CAR-T细胞治疗临床试验项目，顺利完成了第一批CAR-T临床试验的治疗与随访工作。

　　CAR-T治疗B细胞淋巴瘤项目

　　山东省第二人民医院肿瘤内科开展的第一项CAR-T项目是靶向CD19治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的临床试验。今年8月，科室收治的一例难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，成为医院首例接受CAR-T细胞治疗的患者。患者 45岁女性，2020年9月诊断为乳腺DLBCL（Ⅳ期A，IPI 2分）。在外院先后经历R-CHOP、R2-CHOP、HD-MTX、R-CODP等一系列方案治疗，但病情进展迅速，属于典型的原发难治性DLBCL，且预后差，常规治疗已无法有效控制病情。患者慕名来医院参加靶向CD19 CAR-T细胞治疗临床试验。毕主任研究团队从治疗方案选择的合理性、必要性、安全性、可行性等方面综合考虑，多次组织MDT讨论，确定了实施CAR-T细胞治疗方案。在与患者及家属充分沟通后，签署知情同意书，经过严格的影像学检查与检验指标筛选后，患者顺利入组。患者于2021年8月27日采集外周血单核细胞，进行体外CAR-T细胞的修饰扩增培养，随后接受清除淋巴细胞化疗，后于9月13日完成CAR-T细胞回输并密观14天。

　　患者回输后第三天起右前胸外侧疼痛明显缓解，NRS评分由5分降为0分；回输四天后查体，原双侧腋窝下淋巴结肿大消失，双侧乳腺外象限可触及包块逐渐变小。14天后各项检验指标基本正常。整个CAR-T细胞治疗治疗过程平稳，体温正常，未发生任何细胞治疗毒性反应。目前患者已完成治疗后第三个月的临床复查，影像学检查显示病灶逐渐缩小并趋于消失，疗效评价达到完全缓解（CR）。

　　CAR-T治疗CEA阳性实体肿瘤项目

　　科室开展的另一项靶向CEA的CAR-T临床试验项目，主要针对CEA阳性表达的实体肿瘤，主要是胃肠道晚期恶性肿瘤。

　　科室首例接受靶向CEA CAR-T治疗的是位晚期胃腺癌患者，目前已回输近三个月，显示出较好的治疗效果。患者44岁男性，2019年底行胃镜检查示胃大弯侧巨大溃疡，活检病理确诊胃腺癌，全身检查发现肝脏、肠系膜多发淋巴结转移。先后使用奥沙利铂、替吉奥、阿帕替尼、卡瑞丽珠单抗、卡培他滨、安罗替尼、伊立替康等药物行多线化疗，并联合放疗。2021年8月增强CT检查发现胃恶性肿瘤并肝双侧肾上腺多发转移、腹腔及腹膜后淋巴结转移较前进展，双侧多发肺结节，较前增多，腹腔积液，腹膜增厚，并考虑多发椎体转移。肿瘤进展迅速，消化道出血，癌痛显著，并发严重腹腔积液、低蛋白血症、重度贫血，体重锐减，无法行进一步的抗肿瘤药物治疗，CAR-T治疗成为唯一可行的治疗选择。

　　毕主任多次组织MDT讨论，预判潜在风险并积极早期干预。针对患者出血、贫血情况进行对症处理，强化营养支持，降低肿瘤负荷，降低CAR-T细胞回输后风险。患者于2021年10月16日进行CAR T细胞回输。密观期间患者出现1~2级细胞因子释放综合征（CRS）及腹胀、腹痛、腹泻症状，给予对症支持治疗。回输后第5天，患者疼痛明显缓解，停用芬太尼透皮贴剂；第8天，大便潜血由阳性转阴，进食后呕吐症状缓解，逐步恢复饮食；之后患者病情平稳，精神状态、体力较前好转，14天后复查，各项检验指标基本正常；1个月后复查腹水显著减轻，无腹胀腹痛，肿瘤指标也出现明显好转；2个月时影像学检查示肝脏病灶数量减少约三分之一，多数病灶明显减小；左肾上腺转移灶面积减小一半以上；腹腔及腹膜后淋巴结数量较前减少，多数淋巴结变小。CAR-T疗法为晚期实体瘤患者带来新的希望。

　　患者肯定，是对我们最大的鼓励

　　入组临床试验项目的患者往往是多线治疗失败，基础体质较差的患者。通常报着再博一次的态度恳切要求参加临床试验：“这是最后的希望了，风险再大也要试一试！”。CAR-T治疗不仅能有效缓解病情，还可以提高患者的生存质量。CAR-T细胞这种“活的药物”回输后可在人体内长期存活并发挥治疗效应。因此，患者接受CAR-T治疗后，不需要像肿瘤化疗一样，按周期到医院进行反复治疗，不需要忍受化疗药周期治疗带来的不良反应。接受CD19 CAR-T治疗的患者回家后，情况稳定，恢复正常生活，洗衣做饭、接送孩子上下学，生活质量得到了极大改善。患者3个月回访时还开心的跟医护人员调侃到“我都长出一头乌黑茂密的头发了，这下再也看不出我是个病人了！”患者疾病痊愈，以崭新的面貌回归家庭和社会，是对CAR-T治疗最大的肯定！正是患者与家属的殷切期望，鼓励着肿瘤内科所有工作人员不负所望，砥砺前行。

　　精心施治，为CAR-T细胞治疗保驾护航

　　CAR-T细胞疗法可以显著提高肿瘤患者的疾病缓解率和生存率，但也存在CAR-T细胞治疗相关毒性反应。医院已构建起多方合作的CAR-T临床治疗平台，凭借肿瘤内科医护人员丰富的肿瘤治疗经验，院领导的全局指导及MDT所有学科的支持帮助，技术支持公司、开展CAR-T临床试验的其它中心的经验共享，能够为患者提供科学、严谨、规范的国内一流的诊疗服务，满足广大患者的医疗需求。

　　尽管靶向CD19的CAR-T细胞疗法在血液肿瘤方面获得显著进展，但是CAR-T治疗技术在实体肿瘤领域面临更大挑战。CAR-T治疗实体肿瘤的研究已然成为临床研究的热点与最前沿领域，被认为是最有希望的肿瘤治疗方式之一。经过三个月的努力，靶向CEA的CAR-T治疗项目已完成7例患者的回输工作，患者总体评价较好。随着临床试验的推进，我们也在不断的思考总结，逐步建立完善的临床路径、临床标准和质控体系，对临床治疗中可预期的不良事件做好充分的应对准备，将临床试验的风险降到最低。

　　同时，我们也在临床治疗与基础研究之间搭建有效桥梁，对发现的临床问题，用更深层次的基础研究支持。面对实体肿瘤存在一系列独特的挑战，包括肿瘤异质性、CAR-T细胞的浸润性、高度抑制的免疫微环境等国际研究的前沿课题，我们也在进行细致的观察和研究，在相关领域进行深入探索，力图突破，推动CAR-T技术更安全有效的应用于临床，惠及更多患者。

　　开拓进取，拓宽CAR-T细胞临床试验治疗领域

　　医院高度重视CAR-T细胞治疗相关工作的开展，院党委对项目的开展实施进行了科学的规划。2020年5月份临床试验立项阶段，科室组织多次会议探讨CAR-T细胞疗法的有效性和安全性，全面调研了合作公司的技术水平、生产资质、质量控制等事宜，并深入分析了其开发的CAR-T细胞产品的安全性与疗效评价；医院伦理委员会反复论证，保障了临床试验的安全性以及患者权益的最大化。同时，各兄弟科室鼎力支持保障了临床试验的顺利进行：设备科及时解决层流床问题，药剂科积极协调临床试验所需相关药品，病理科根据临床试验需求开展相应的免疫组化检测项目，检验科帮助协调检测院内未开展项目，多个临床科室参与患者并发症的会诊处置。医院党委的科学引领，多学科的支持与帮助，保证了肿瘤内科CAR-T临床试验项目的顺利推进。肿瘤内科全体工作人员明确学科发展方向，立足学科发展前沿，积极探索，开拓进取，已经走在了山东省肿瘤免疫治疗领域的前列，不断向国内领先、国际先进的目标奋进，这与医院在医疗创新领域的高度重视、与医护勇攀科技高峰的精神是分不开的。

　　目前，医院肿瘤内科陆续开展多项CAR-T细胞治疗临床试验，囊括多数肿瘤临床疗效好、安全评价高的国际前沿CAR-T治疗靶点，包括CD19、CEA、CD70、间皮素、Claudin18.2等，治疗覆盖血液肿瘤和实体肿瘤，癌种包括非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性间皮瘤等，可以为晚期癌症患者匹配最适宜的治疗选择，提供最优化的治疗方案，给患者带来更多希望，CAR-T细胞治疗未来可期！