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当前ECMO抗凝的首选药物仍然是普通肝素。抗凝血酶（AT）活性是限制肝素抗凝效果的主要因素之一，但是AT水平最低需要达到多少才能满足肝素的需求，这点尚不明确。因此，在ECMO病人中，需不需要补充AT以逆转肝素抵抗，这点也存在争议。
ECMO病人的出血和血栓问题是影响预后的一个重要因素。在一项儿童ECMO的研究中，出血事件发生率高达70%，其中有16%是颅内出血；血栓事件发生率为13%，其中有31%需要更换管路。在成人ECMO中，出凝血紊乱事件发生率也较高，达到33%。当前临床上常用的监测工具包括：ACT，APTT，anti-Factor Xa，TEG和ROTEM等。
ACT：
ACT延长除了肝素外，血液稀释、血小板数量减少和功能障碍、低体温、低纤维蛋白原血症、凝血因子缺乏等均可使ACT延长。在心肺手术体外循环时，ACT控制目标是400-800s，然而ECMO中的建议目标范围是180-200s。
但是ACT和肝素剂量、APTT变化并没有很好的相关性，尤其是在ECMO低剂量肝素抗凝时；即使在ACT和肝素剂量有较好相关性的儿童ECMO患者中，ACT和抗Xa活性的相关性也较差。例如有出血并发症的患者， ACT＜180s，但是抗Xa活性＞0.7 IU/mL。
APTT：
ECMO肝素抗凝时，APTT目标范围是60-80s，如果出血风险较高，可将目标范围降为40-60s。和ACT相似，APTT也受到纤维蛋白原、FⅧ活性影响。但是，由于不同平台试剂之间的差异，APTT变化可能很大。
例如用抗Xa活性标定肝素浓度为0.3IU/mL的血浆，APTT检测结果竟然在48-108s之间。所以，如果ECMO要转运到不同中心治疗，最好这些中心的APTT检测试剂是一样的。但总的来说，APTT与抗Xa的相关性，比ACT与抗Xa 的相关性要好。
Anti-Factor Xa：
关于抗Xa的目标范围，不同研究，结论不尽相同。一项用抗Xa或ACT来监测AT输注的研究表明，抗Xa控制在0.4-0.8 IU/mL时，血栓事件发生率最低；另一项研究表明，抗Xa维持在平均水平0.2 IU/mL，无需更换管路，而平均水平0.13 IU/mL时，需要更换管路，该研究表明，抗Xa水平每下降0.01 IU/mL，管路或膜肺更换的概率增加5%。
越来越多中心采用抗Xa活性监测肝素，尤其是在儿童患者，抗Xa活性在ECMO患者中的检测目标是0.3-0.7 IU/mL。需要注意溶血、胆红素血症对抗Xa活性的影响（使后者假性减低），例如游离血红蛋白达到50mg/dL及以上时，抗Xa活性会从正常情况下的0.4（0.31-0.48）IU/mL，降低到0.33（0.25-0.42）IU/mL。
无论是在新生儿、儿童还是成人，抗Xa活性与肝素的剂量相关性，都比ACT和APTT表现更好。然而，抗Xa活性只能反应肝素含量，不能反应凝血酶活化、血栓前状态、纤维蛋白凝块形成，不能反应患者整体的出凝血状况，所以在监测肝素的价值仍存在一定争议。
粘弹性止血试验：
包括TEG和ROTEM，可以反应血凝块的形成和交联、血块强度、血小板功能和纤溶状况，联合肝素酶杯，通过R值或CT值的变化，可以评估普通肝素用量。TEG广泛应用于肝移植、心脏外科手术、产科、创伤、血友病，以及指导血浆替代治疗。
在ECMO的肝素应用方面，一个多中心随机对照研究，将TEG和APTT用于VV-ECMO的监测，其中TEG的R值目标范围是16-24min，APTT的目标范围是1.5-2倍，但似乎并没有很显著的统计学差异。在该研究中，APTT组的出血风险比TEG组更高，而且TEG组的肝素用量比APTT组更低，分别是12 IU/kg/h和16 IU/kg/h，血栓事件并没有增加。
在另一项儿童VV-ECMO的研究中，比较TEG和抗Xa活性，血栓事件的最低控制目标分别是，TEG-R（高岭土激活）在17.85min以上，抗Xa活性在0.25 IU/mL以上；然而对于出血事件发生的理想控制水平，该研究没有给出结论。
抗凝血酶
众所周知，AT可以抑制丝氨酸蛋白酶的凝血因子，实际上，AT也有一定的抗炎作用。AT通过它的肝素样糖胺聚糖与内皮细胞结合，释放前列环素，后者可以抑制白细胞的激活和粘附。
与成人不同，儿童的凝血系统处于较低水平，包括凝血因子（II, VII, IX, XI, XII）和抗凝蛋白（蛋白C，蛋白S，AT），纤溶系统活性也是降低的，尤其是新生儿，这是由于t-PA对新生儿的纤溶酶原作用较慢，而且新生儿的纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）的水平较高。
正常人的AT水平为80%-120%，在先天性AT缺乏患者，补充AT的效果是可以预期的；但是在ECMO患者，由于血流动力学改变，管路消耗，血液稀释等原因，补充AT却不一定能收到预期效果。
目前，美国有血浆源的（ThrombateIII®）和重组的（ATryn®）抗凝血酶；血浆源的AT主要用于遗传性AT缺乏症的血栓预防和治疗，重组的AT主要用于围术期、围产期的血栓预防。实际上，获得性AT缺乏比遗传性更常见，所以AT制剂更多的是超说明书用药，例如先天性心肺功能疾病，还有ECMO。
血浆源AT的半衰期为2.5-3.8天，但是重组AT只有12-18小时。血浆源AT通常是静脉大剂量输注，但是重组AT往往先采用负荷剂量静脉输注，随后持续输注。发生肝素抵抗时，通常有3种处理方式：加大肝素剂量，补充AT复合物，补充新鲜冰冻血浆。新鲜冰冻血浆的AT含量为1 U/mL，补充20mL/kg体重的新鲜冰冻血浆才能使AT恢复正常水平，这可能使循环系统负荷过重。
总结：
1.单独使用ACT监测ECMO中肝素用量是不理想的，需要增加什么试验，取决于ECMO管理中心的检测平台和接受ECMO人群的差异。
2.监测AT水平对于抗凝管理非常重要。
3.多手段、综合监测包括APTT，抗Xa活性，TEG，AT活性，血小板计数和纤维蛋白原水平，更有利于全面评估凝血状况。
4.更多潜在的监测手段，例如微流控技术，还需要进一步研究。
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体会： ECMO抗凝监测，正如我们阅读上一篇文献时提到的，需要综合考量每个指标在实际个体上的差异。即使是同一个指标，在不同病因所致的ECMO，以及伴随的不同症状，可能都有不同的表现和解读。我们应该更加看重哪个指标？这也许没有唯一的答案。还是需要实战，在实战中反思。铭记出凝血平衡是一个整体，我们既要孤立地看每个指标，也要用联系和发展的眼光综合评估各个指标。唯有实战和思考，才有进步和收获！ |
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