——SONOBIRDIE试验：超声辅助技术或可提升颈动脉内膜切除术安全性
在推荐更广泛的常规应用前，仍需开展更多试验以解答部分疑问。
根据假手术对照的SONOBIRDIE试验结果，在颈动脉内膜切除术中应用超声辅助血栓破碎技术，可降低有症状或无症状颈动脉狭窄患者术后30天内神经系统不良结局的发生率。
由David Školoudík医学博士、哲学博士（捷克俄斯特拉发大学）领衔的研究团队近日于《英国医学杂志》（BMJ）在线发布的研究显示，在这一早期阶段，接受超声溶栓治疗（sonolysis）的患者相较于假手术组，其缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）或死亡的绝对风险降低5.5%（P < 0.001），且未发现安全性问题。
在一项影像学亚组分析中，联合超声治疗与术后24小时脑部MRI检出新发缺血性病灶的概率降低相关（8.5% vs 17.4%；P = 0.004）。
Školoudík表示：
这是首个评估该疗法的随机对照试验，尽管结果令人鼓舞，但超声溶栓的效果尚无定论。我们需要等待后续试验的结果，才能将其写入指南作为[经证实的]有效治疗手段。
达特茅斯健康中心（米国新罕布什尔州黎巴嫩）的Jesse Columbo医学博士在随刊社论中指出：
该试验确实引发了一些疑问。对照组不良结局发生率高于预期，且多变量分析显示有症状性狭窄并非结局的预测因素。
对照组围手术期卒中/死亡风险如此之高，这使我担忧该结果可能不完全适用于我临床实践中治疗的患者或我们地区的患者群体。
Jesse Columbo, 达特茅斯健康中心（米国新罕布什尔州黎巴嫩）
他补充道：
对于临床事件发生率相近且患者特征相似的医疗机构，这项干预或许具有应用价值。但在实际应用前，我希望能在更具代表性的人群中进行验证研究——这些人群的卒中/死亡风险应与我们日常接诊患者相当，同时仍能显示出临床获益。
SONOBIRDIE试验
虽然超声已广泛用于诊断和监测，但体外实验、动物研究及部分人体研究表明，通过直接机械效应、激活体内纤溶系统或其他潜在机制，该技术还可用于增强血栓溶解。
先导研究显示，在颈动脉内膜切除术或支架植入术、冠状动脉支架植入术及心脏手术等介入治疗中应用超声或可降低脑血管事件风险。
Školoudík及其同事设计了SONOBIRDIE试验，旨在评估颈动脉内膜切除术中应用标准超声设备配合2 MHz经颅多普勒探头进行超声溶栓的效果。该研究在捷克、斯洛伐克和奥地利的16个中心开展。
在颈动脉内膜切除术中，通过头架将超声探头固定于患者特定位置，以实施声波溶栓治疗。
研究者将1,004例（平均年龄68岁；31%为女性）有症状或无症状且颈内动脉狭窄≥70%的患者随机分配至颈动脉手术联合超声溶栓组或假手术组；其中45%为有症状性狭窄患者。
术后30天内，超声溶栓组缺血性卒中、TIA或死亡（主要复合终点）发生率为2.2%，假手术组为7.6%（风险比0.28；95%置信区间0.15-0.54）。超声溶栓组缺血性卒中和TIA风险显著降低（风险比分别为0.25和0.23），但两组在术后30天或1年的死亡率方面无差异。
超声辅助治疗也表现出良好安全性，该组94.4%的患者在术后30天内未发生严重不良事件。全试验仅1例患者（超声溶栓组）出现脑出血。
仍需进一步研究
Columbo在社论中肯定了该研究的若干优势，包括既往动物模型和健康成人研究提供的生物学合理性、假手术对照的设置、由认证卒中神经科医师进行终点事件判定，以及影像学亚组分析的支持性数据。
但他指出：
对照组不良结局发生率偏高且有症状与否患者风险相似的现象令人担忧，这使本研究复合终点评估的内部有效性存疑。
尽管如此，考虑到超声的低风险特性，他提出若能解决上述疑问并开展成本效益研究，在颈动脉内膜切除术中应用超声溶栓或许是合理的。
总体而言，尽管对SONOBIRDIE试验提出质疑，Columbo仍认为该研究的随机化过程完善，超声溶栓安全性良好，且应用超声不会显著延长手术时间——尽管需专用设备及专人操作可能占用医疗资源。
Columbo总结道：
超声治疗的风险极低，而本研究确实提示其具有临床获益。
Školoudík指出：
许多医疗中心既往在颈动脉内膜切除术中应用超声监测，且仍保有相关设备，因此推广本研究所用方法具有可行性。他强调这仅是第一步，为超声溶栓的疗效提供了初步证据。
《英国医学杂志》（BMJ）：颈动脉内膜切除术中超声溶栓的随机对照试验
该研究论文于3月19日（当地时间）发表于《英国医学杂志》(BMJ)，研究团队成员分别来自：
捷克俄斯特拉发大学医学院健康研究中心、布拉格纳霍莫尔采医院、查理大学第二医学院、布拉格莫托尔大学、利贝雷茨地区医院神经外科、布尔诺马萨里克大学医学院、捷克布杰约维采医院、瑞士伯尔尼大学和布拉格军事医学院。
背景信息
治疗性超声的应用领域正在不断扩展，其中增强血栓溶解是其备受关注的作用之一。
自20世纪70年代以来，体外实验和动物模型研究均显示，超声束可加速血栓溶解。
动物研究表明，频率范围在20 kHz至2 MHz、不同强度的超声（声溶栓疗法）可促进自发或药物诱导的血栓溶解。
值得注意的是，1 MHz及以上频率的超声已广泛应用于临床诊断，而2 MHz脉冲波超声因其兼具诊断与治疗潜力，成为该领域的独特工具。
实验研究发现，低功率脉冲波超声可能通过以下机制发挥作用：破坏血栓结构、激活纤溶系统（使用2 MHz探头）、诱导外周血管短暂扩张、清除空气微栓子，以及改善微血管通畅性。
例如，对健康志愿者和急性卒中患者的中脑动脉进行持续2 MHz超声辐照，可显著降低纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）、纤溶酶原和α-2-抗纤溶酶的活性。
基于这些发现，声溶疗法（持续超声辐照）被进一步应用于卒中高危患者的术中干预，如颈动脉内膜切除术（CEA）、颈动脉支架植入术、冠状动脉支架术或心脏手术。
初步研究显示，声溶疗法可能降低术中卒中或脑梗死风险。
颈动脉内膜切除术是全球广泛用于治疗重度颈动脉狭窄的手术，但术中和术后卒中及无症状脑梗死仍是主要并发症，其中血栓栓塞是主要诱因。
为提升手术安全性，研究团队提出假设：在CEA术中应用声溶疗法，通过激活纤溶系统和对颅内动脉血栓的机械作用，可降低缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）及无症状脑梗死的风险。
为此，团队开展了名为SONOBIRDIE的随机对照临床试验。
研究概要
目的：
评估颈动脉内膜切除术中使用2 MHz低强度脉冲波超声束进行超声溶栓的有效性和安全性。
设计 多中心、3期、双盲、随机对照试验。
地点：
16个欧洲中心。
参与者：
2015年8月20日至2020年10月14日期间，共纳入1004例患者（平均年龄68岁；312例[31%]为女性），直至中期分析完成。
干预措施：
超声溶栓组（n=507）对比假手术组（n=497）。
主要结局指标：
主要终点为30天内缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和死亡的复合发生率。随访脑磁共振成像（MRI）发现的新发缺血性病灶的发生率为主要亚研究终点，颅内出血发生率为主要安全性终点。
结果：
超声溶栓组的主要终点结果更优（11例[2.2%] vs 38例[7.6%]；风险差异−5.5%，95%置信区间[CI] −8.3%至−2.8%；P<0.001）。
亚研究中MRI检测到的新发缺血性病灶发生率也更低（20/236例[8.5%] vs 39/224例[17.4%]；风险差异−8.9%，−15%至−2.8%；P=0.004）。
敏感性分析显示，超声溶栓组30天内缺血性卒中的风险比为0.25（95% CI 0.11-0.56），TIA为0.23（0.07-0.73）。
超声溶栓安全性良好，术后30天无严重不良事件的患者占比达94.4%。
结论：
超声溶栓对接受颈动脉内膜切除术的患者安全，且可显著降低30天内缺血性卒中、TIA和死亡的复合发生率。
试验注册 ClinicalTrials.gov NCT02398734。
试验设计与方法（部分）
研究设计
SONOBIRDIE试验是一项随机、双盲、假手术对照研究，旨在验证声溶疗法的安全性和有效性。
研究对象为症状性或无症状性颈内动脉狭窄≥70%的患者，主要终点为术后30天内缺血性卒中、TIA或死亡的综合风险。
试验采用2 MHz经颅多普勒（TCD）探头，以最大允许声输出强度（颅骨热指数1.2-2.0，机械指数1.2-1.9）持续监测中脑动脉血流，从皮肤切开前至缝合后（最长120分钟）。
对照组接受假超声处理（设备关闭声音，仅显示多普勒波形）。研究流程及统计方案详见补充材料。
声溶疗法实施
治疗组患者术中通过头带固定探头，持续辐照目标动脉。超声操作员知晓分组信息，但外科团队、影像科医生及随访神经科医生均对分组设盲。仅在颈动脉夹闭或松开时，操作员可向手术团队反馈血流参数，但禁止透露微栓子信号信息。
结果分析（部分）
安全性
共80例患者出现方案偏离（如年龄超限或Rankin量表评分不符），但未导致严重不良事件。4例治疗组患者超声辐照超时（最长186分钟），但未出现安全问题。
术后30天随访显示，治疗组仅1例（0.2%）发生颅内出血（脑实质出血合并蛛网膜下腔出血），对照组无出血事件（P=0.32）。
两组严重不良事件发生率无显著差异。
有效性
与对照组相比，声溶疗法使综合主要终点风险显著降低5.5%（风险比0.28），其中缺血性卒中风险降低75%（风险比0.25），TIA风险降低77%（风险比0.23）。
亚组分析显示，超声显著减少磁共振弥散加权成像（DWI）检测的新发脑梗死风险8.9%，且大体积梗死（≥0.5 mL）发生率呈类似下降趋势。
主要终点的累积发生率（复合终点：缺血性卒中、短暂性脑缺血发作或30天内死亡）
1年随访期间的累积死亡率
讨论与机制探索
尽管声溶疗法的确切机制尚不明确，但可能与以下效应相关：
机械效应：超声的辐射力及空化效应可产生剪切力，破坏血栓结构并促进纤溶药物渗透。空化分为稳定型（微泡振动）和惯性型（微泡破裂），后者在机械指数≥0.5时发生。
生物化学效应：超声可能直接激活纤溶酶原，并增强纤溶酶向血栓内的运输。
血管效应：外周血管短暂扩张可能改善局部血流。
此外，多变量模型显示，女性是综合主要终点的独立危险因素（OR=2.0），与既往研究一致。尽管对照组主要终点发生率高于预期，但SONOBIRDIE试验的围术期卒中风险（5.4%）与其他随机试验结果相符。
研究的优势与局限
优势包括大样本量、严格的假手术对照设计及多中心协作。局限性在于使用标准TCD设备而非专用超声仪，导致操作员无法设盲；此外，抗栓治疗、麻醉方式等中心间差异可能影响结果。新冠疫情期间的随访限制也可能引入偏倚。
临床意义
SONOBIRDIE试验证实，对于具备足够颞骨窗的患者，术中声溶疗法可安全降低CEA围术期脑血管事件风险。尤其对无症状颈动脉狭窄患者，该疗法可能使手术获益超越最佳药物治疗。
总之，声溶疗法在颈动脉内膜切除术中可显著降低缺血性卒中、TIA及新发脑梗死风险，且不增加出血等不良事件。这一发现为颈动脉狭窄的治疗提供了新的安全策略，未来需进一步探索其机制并优化临床应用。
国富、玉成、禹杰、雲飛、游雲、德富、传奇、Lyu.
Main Campus of Wuhan Union Hospital
