人类对生命的观察和敬畏最早可能从血液开始，远古人类反复观察到受伤、流血、死亡的不变过程，很自然地赋予血液以神秘力量，认为其主宰着人类的灵魂、健康乃至性格品行。
六千年前的苏美尔人认为血液由肝脏控制，是维持生命的根本物质。
古巴比伦祭师把血液分为“白昼血”和“黑夜血”，已经观察到血液有鲜红的动脉血和暗红的静脉血之分。
在以希波克拉底为代表的的古希腊医学的核心理论“四体液学说”中，血液是四体液（血液、黄胆汁、黑胆汁和粘液）之首，对应“多血质”性格，代表热情与活力。
古罗马医学代表人物盖伦（Galen）将古希腊医学发扬光大，认为静脉血由肝脏生成，供给机体生长；动脉血由心脏产生，赋予生命活力；血液在体内呈“潮汐式”往复流动，而非循环。由此理论发展出博大精深的“放血疗法”体系，风行一千多年。
古印度阿育吠陀医学认为人体由七种基本组织（Dhatus）构成，血液（Rakta）是其中第二层，食物消化成乳糜（Rasa），乳糜转化为血液（Rakta），血液转化为肌肉（Mamsa），以后次第转化为脂肪（Meda Dhatu）、骨骼（Asthi Dhatu）、骨髓与神经组织（Majja Dhatu）直到精液（Shukra）。血液与生命能量（Prana）和代谢之火（Pitta）密切相关。
中医很早就认识到血液在脉中“营周不休”“如环无端”，认为血液的生成与脾胃化生水谷精微有关，“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血” ，将血液视为“濡养全身”的基本物质。
以上代表了各民族传统医学对血液的基本认知，其中不乏卓识洞见，但总体上受限于技术，靠的是大胆想象，缺的是实证观察。
以肉眼观察，古人看到的血液只是红色粘稠液体，想象其中含有神秘的力量，但想象力再丰富，也不可能想到血液中有无数类球形的血细胞。
直到显微镜发明之后，血液的神秘面纱才真正被揭示出来。
最早观察到的是红细胞。
1658年，荷兰生物学家简·施旺麦丹（Jan Swammerdam，1637-1680）在用显微镜观察蛙血时发现，血液里有无数微小的圆形颗粒，这是人类历史上首次看到红细胞。施旺麦丹是最早系统使用显微镜进行动物解剖的科学家之一，除了首次发现并描述红细胞外，他还准确描述了蜜蜂、蜻蜓、蝴蝶等多种昆虫的变态发育过程，为现代昆虫分类提供了雏形；他研究了肌肉收缩机制，发现肌肉在收缩时体积不变，挑战了当时流行的“动物精神充胀肌肉”的假说。其手稿于1737年出版为《自然之书》（Biblia Naturae），被誉为“有史以来最精美的显微观察合集”之一。
1661年，意大利组织学家，马尔切罗·马尔皮基（Marcello Malpighi，1628—1694）在观察豪猪肠粘膜毛细血管时，发现血管中有大量扁平、圆形的微小颗粒，它们随血液在血管中流动。由于当时尚未建立“细胞”概念，也缺乏对血液成分的科学理解，他推测这些颗粒是渗入血液的脂肪球。马尔皮基是毛细血管的发现者，他的发现为血液循环理论画上完美的句号。他看到了红细胞，却误以为是脂肪球；正如哥伦布发现了美洲新大陆，却以为是到了印度。
列文虎克（Antonie Philips van Leeuwenhoek，1632－1723）更进一步，严格讲，他不是专业科学研究家，他用自己改良的显微镜无比好奇地去观察雨滴、头发、牙垢、血液、精液……意外打开了一个全新的微观世界，使人类想象中的微生物（比如佛祖说一滴水中有四万八千虫）第一次无比真切地呈现在眼前。1674年，他忍不住好奇心，刺破自己的手指，把血滴置于可以放大300倍的显微镜下，看到血液呈现为均匀分布的红色微球，他称之为“red globules”；他还观察到注意到这些微球在毛细血管中呈单向流动；并且，天才地用头发丝作为参照物，测量了微球的大小，估算其直径约7.9微米，与现代值7.2微米极为接近。列文虎克还发现了纤毛虫等原生动物、杆菌球菌链球菌等细菌、蝌蚪形的精子、牛视神经的横切面……都是开天辟地第一次。
细胞病理学之父鲁道夫·魏尔肖（Rudolf L.K. Virchow，1821-1902）当然也观察到红细胞，但他的重点不在描述形态，而是通过病理学观察，将红细胞纳入疾病的细胞级分析框架，赋予其临床医学价值，这是真正的里程碑。他观察到贫血病人的红细胞数量显著减少，白血病人白细胞显著增加使红细胞被“排挤”，血栓中红细胞聚集等等直击疾病本质的病理变化。他的著名格言Every cell arises from a pre-existing cell（英译），认为每个细胞都来自已存在的细胞，通过细胞分裂而生成，不会无中生有，使施莱登和施旺的细胞学说从静态升级为动态。他认为疾病的本质是细胞的疾病（Disease is a cellular disease），无论炎症、肿瘤还是退行性病变，归根到底，都是细胞的异常增殖、变性或死亡。魏尔肖对红细胞的描述不是形态学的，而是病理性的、功能导向的；他对细胞理论的贡献是根本性的、范式级的，他将细胞确立为生命与疾病研究的终极单位。之后，要到分子生物学出现才有医学的第二次突破。
1902年，美国麻省总医院病理科主任詹姆斯·霍默·赖特（James Homer Wright, 1869–1928）发明瑞氏染色法（Wright’s stain），用染料亚甲蓝使酸性的核酸呈蓝色，伊红与碱性的蛋白质结合呈橙红色，中性颗粒则与两者结合呈现淡紫红色。这样一来，光学显微镜下不仅可以看到细胞，还可以辨别细胞内的亚结构。
十九世纪末二十世纪初，病理学家、霍普金斯医院首任院长威廉·亨利·韦尔奇（William Henry Welch，1850-1934）与化疗之父、免疫学奠基人、诺奖获得者保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854-1915）通过瑞氏染色法和高倍油镜，首次观察到红细胞的中央淡染区，原来红细胞并不是球形，也不是均匀的圆形，而是中间凹陷的圆盘，因此提出“biconcave disc”（双凹圆盘）术语。这一描述至今仍被医学教材采纳，标志着红细胞形态学的成熟。
几乎与形态观察的同时，对红细胞功能的研究也结出了硕果。
1840年（鸦片战争的那一年），德国学者胡恩费尔德（Friedrich Ludwig Hunefeld）将蚯蚓的血液压在两张载玻片之间，使其干燥并结晶，在显微镜下观察到具有锋利的边缘，呈鲜红色，这就是血红蛋白。并且，当血液暴露于空气中时，迅速由暗红色转为鲜红色；隔绝空气或加入还原剂后，又恢复为暗红色。因此他推断，血液中存在一种能“吸收”和“释放”气体的活性成分，他进一步通过物理分离手段（沉淀、离心）尝试提取该色素，发现这种红色物质主要集中在红细胞破裂后的释放物中，即使去除细胞膜残渣，该色素仍保持携氧能力，其颜色变化与铁盐的氧化还原反应极为相似，暗示其含铁特性。
1851年，德国生理学家奥托·冯克（Otto Funke）通过反复结晶法获得纯净血红蛋白晶体；1860年代，费迪南德·科恩等人确认其蛋白质属性。
从1658年施旺麦丹看到微小颗粒，到二十世纪初确认红细胞双凹圆盘结构，并明确核心功能为运输氧气，功能单位为血红蛋白hemoglobin，现代医学花了三百多年的时间，血液中的神秘力量确确实实找到了。
红细胞发现了，白细胞还会远吗？
