1月20-22日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）在旧金山召开。会议报道了钇90联合免疫检查点抑制剂K药治疗预后不良的HCC患者的有效性和安全性。
研究背景：
HCC是一种侵袭性癌症，由于合并肝硬化的诊断，治疗具有挑战性。对于无肝外转移和肝功能良好的HCC患者，Y90放射栓塞是标准的治疗方法。在观察性研究中，多灶性疾病或门静脉癌栓形成（PVT）患者的预后较差，疾病控制间隔短于6个月。帕博利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，FDA批准用于索拉非尼治疗进展的晚期HCC患者。鉴于临床前的证据表明放疗可以增加PD-L1的表达，增强肿瘤T细胞的招募，该研究探索了Y90放射栓塞联合帕博利珠单抗治疗预后不良的HCC的安全性和有效性。
研究方法：
GI15-225研究是一项多中心、单臂研究（NCT03099564）。纳入标准：Child-Pugh A-B7肝硬化；预后不良（定义为：多病灶、分支PVT和/或弥漫性病灶）；无肝外转移；可行1-2次栓塞治疗；既往可行TAE、TACE、SBRT、肝切除术或消融；既往未接受Y90治疗。予以帕博利珠单抗200mg，q3w；第一次帕博利珠后7-10天行Y90治疗。主要终点为6个月PFS率（RECIST1.1）。
研究结果：
共纳入29例患者，中位年龄为66岁，89%为男性，47%有PVT。6个月PFS率为57.7%，中位PFS为8.6个月，中位TTP为9.9个月，中位OS为22个月；ORR为27%，DCR为84.6%。最常见的3-4级AEs：淋巴细胞减少（18%）、胆红素增加（11%）、高血压（11%）、腹水（7%）、AST/ALT升高(7%)。
结论：
Y90放射栓塞联合帕博利珠单抗治疗预后不良的HCC患者，显示出有希望的临床活性；6个月无进展生存率为57.7%；安全性良好。钇90联合免疫检查点抑制剂值得进一步在大型RCT中评估。
本次ASCO GI大会摘要共纳入123篇研究，数篇重磅研究结果在口头报告中公布，现整理如下，以飨读者。
研究背景:
在一项2期不可切除的HCC研究(Study 22, NCT02519348)显示，在STRIDE方案中，单次初始剂量的T (抗CTLA-4)加入到D (抗PD-L1)中，显示出令人鼓舞的临床活性和有限的毒性，表明单次T足以改善D活性。HIMALAYA研究(NCT03298451)评估了STRIDE或D对比索拉非尼在不可切除的HCC中的疗效和安全性。
研究方法：
HIMALAYA是一项多中心、开放标签、随机对照的3期研究，将不可切除的HCC患者随机分为4组（如下图）。其中T75+D组停止招募，因在2期研究Study 22中显示出与D组无显著差异。主要终点为STRIDE 组vs S组的OS；次要终点为D组与S组达到OS非劣效，次要终点还包括PFS、ORR（RECIST1.1）、DoR、安全性。
研究结果：
研究达到OS主要终点，STRIDE组相比S组，中位OS显著延长（16.4 vs 13.8个月； HR, 0.78; 96%[CI], 0.65–0.92; p=0.0035）。D组也达到了OS非劣效于S组的终点（HR 0.86; 96% CI 0.73-1.03）。STRIDE组、D组和S组ORR分别为20.1%、17.0%、5.1%，中位DOR分别为22.34、16.52、18.43个月。
没有发现新的安全信号。STRIDE组、D组和S组的3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为25.8%、12.9%和36.9%，3/4级肝TRAEs发生率分别为5.9%、5.2%和4.5%。未发生食管静脉曲张破裂出血。三组导致停药的TRAEs发生率分别为8.2%、4.1%和11.0%。
结论：
HIMALAYA是首个在具有多样性、代表性的不可切除的HCC人群中评估单药和双药免疫联合且长期随访的大型3期试验。D不劣于S，安全性良好。与S相比，STRIDE显示出更优的疗效和有利的获益-风险谱。STRIDE有望成为不可切除的HCC的创新一线标准疗法。
研究背景：
LAUNCH是一项多中心、开放标签、平行组设计、随机对照的3期试验，旨在评估仑伐替尼+TACE对比单独仑伐替尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性（NCT03905967）。
研究方法：
晚期HCC患者按1:1的比例随机分为仑伐替尼+TACE组(LEN-TACE组)和仑伐替尼单用组(LEN组)。随机分层因素包括:ECOG评分 (0 vs 1)、癌栓(有无)、体重（≥60kg vs＜60kg）、部位。主要终点为OS，次要终点PFS、ORR（mRECIST）、不良事件。
研究结果：
共纳入中国12家医院338例患者。LEN-TACE组和LEN组中位随访时间分别为18.4个月和17.0个月。相较于LEN组，LEN-TACE组的中位OS（17.8 vs 11.5个月; HR = 0.45, 95% CI 0.33-0.61, P＜0.001)和中位PFS（10.6 vs 6.4个月; HR=0.43, P＜0.001)均显著延长，ORR显著改善(54.1% VS 25.0%, P＜0.001)。
安全性方面，LEN-TACE组较LEN组出现3 ~ 4级不良事件的频率更高:ALT升高( 30[17.6%] vs 2 [1.2%]，P＜0.001)，AST升高( 39 [22.9%] vs 3 [1.8%]，P＜0.001)，高胆红素血症(16 [9.4%] vs 5 [3.0%]，P=0.014)。
结论：
LAUNCH研究表明仑伐替尼联合TACE可改善临床疗效，可能成为晚期HCC患者的新的一线治疗方案。
研究背景：
在全球2期KEYNOTE-224和3期KEYNOTE-240研究中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗显示出有效性和可管理的安全性。KEYNOTE-394是在亚洲开展的一项随机、双盲的III期研究，评估帕博利珠单抗+BSC vs安慰剂+BSC作为经治晚期HCC二线治疗的疗效和安全性（NCT03062358）。
研究方法：
研究纳入经索拉非尼或含奥沙利铂为主的化疗治疗后进展或不耐受的亚洲晚期HCC患者。
按照2∶1的比例随机分为帕博利珠组（帕博利珠单抗[200mg q3w] +BSC组）和安慰剂组（安慰剂[q3w]+BSC组）。主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR（RECIST1.1）、DOR、DCR、TTP、安全性。
研究结果：
453名患者被随机分为帕博利珠组(300例)和安慰剂组(153例)。两组之间的基线特征平衡，90.7%的患者接受索拉非尼作为一线治疗。中位随访期33.8个月。最终分析（FA）显示，帕博利珠组对比安慰剂组显著延长OS，中位OS为14.6 vs 13.0个月（HR 0.79, 95% CI 0.63-0.99, P = 0.0180)，24个月OS率为 34.3% vs 24.9%；ORR为13.7% vs 1.3%，中位DOR为23.9 个月vs 5.6个月, DCR为52.7% vs 47.7%，中位TTP为2.7 个月 vs 1.7 个月 (HR 0.72, 95% CI 0.58-0.90)。二次中期分析（IA2）显示，中位PFS为2.6个月VS 2.3个月(HR 0.74, 95% CI 0.60-0.92, P = 0.0032)；12个月PFS率为15.9% vs 1.4%。
FA中，帕博利珠组治疗相关AEs发生率为66.9%，安慰剂组的发生率为49.7%，包括14.4%和5.9%的3-5级事件。帕博利珠组3例(1.0%)患者死于治疗相关的AEs，安慰剂组为0例。
结论：
作为亚洲晚期HCC患者二线治疗，与安慰剂+ BSC相比，帕博利珠单抗+ BSC显著改善了OS、PFS和ORR。帕博利珠单抗的安全性符合预期。总的来说，该结果与KEYNOTE- 224和KEYNOTE-240中先前观察到的结果一致，为帕博利珠作为晚期HCC的二线治疗提供了更多的证据。
研究背景：
替雷利珠单抗在2期RATIONALE-208研究(NCT03419897)中显示了临床活性，并在既往治疗过的晚期HCC患者中具有良好的耐受性。索拉非尼和仑伐替尼是晚期HCC的一线推荐治疗，尽管近期新型免疫联合治疗方案——阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获批上市，索拉非尼和仑伐替尼依然具有重要的地位。RATIONALE-208研究评估了替雷利珠单抗治疗既往接受过索拉非尼或仑伐替尼的晚期HCC的临床活性和耐受性。
研究方法：
RATIONALE-208研究(NCT03412773)为一项观察性、单臂研究。研究纳入既往接受至少一线系统治疗（索拉非尼或仑伐替尼）的晚期HCC患者，接受替雷利珠单抗（200mg q3w）治疗，评估ORR（独立审查委员会，IRC）、DoR（IRC）、PFS（IRC）、OS和安全性。
研究结果：
共纳入249名患者。235名患者既往接受索拉非尼或仑伐替尼治疗，其中126例和109例患者接受过1或≥2线系统治疗。211例（89.8%）患者为BCLC-C期，187例（79.6%）患者有肝外扩散。中位随访时间为12.5个月，ORR为13.6%；中位DoR尚未达到；中位PFS和OS分别为2.7个月和13.5个月。替雷利珠单抗的耐受性整体良好，最常见的治疗相关不良事件是AST（70例，28.1%）和ALT（52例，20.9%）。
结论：
对于晚期HCC患者，有效的二线和三线治疗选择有限，而且医疗需求尚未得到满足。因此，
对替雷利珠的一线以外的研究进行了探索。这一分析表明，在既往接受过索拉非尼/仑伐替尼系统治疗的晚期HCC患者中，替雷利珠具有临床活性和良好的耐受性。
研究背景：
胆管癌（BTC）是一种罕见的、异质性的癌症，预后差。关于BTC免疫原性特征的报道表明，免疫检查点抑制可能导致抗肿瘤免疫应答，而且在先进的条件下，单药治疗的临床活性有限。在一项2期研究中，度伐利尤单抗(PD-L1抑制剂)联合吉西他滨+顺铂在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1是首个评估一线免疫疗法联合吉西他滨+顺铂治疗晚期BTC的全球3期研究。该研究评估度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂治疗晚期BTC的有效性和安全性。
研究方法：
TOPAZ-1是一项随机对照、双盲的3期研究（NCT03875235）。未经过治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者按照1:1随机分组接受度伐利尤单抗(1500 mg，q3w)或安慰剂联合吉西他滨+顺铂(Gem1000 mg/m2, Cis 25 mg/m2，d1,d8，q3w)，最长为8个周期。随后进行度伐利尤单抗(1500mg，q4w)或安慰剂治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。根据疾病状态(最初不可切除、复发)和原发肿瘤部位(肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌)随机分层。主要终点是OS。
研究结果：
截止2021年8月11日，纳入685名患者，度伐利尤单抗组344例，安慰剂组341例。两组的中位OS为12.8 vs 11.5个月(HR，0.80; 95%CI，0.66–0.97; P=0.021)；2年的OS率为24.9% vs 10.4%，长期生存优势明显。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS，7.2 vs 5.7个月 (HR, 0.75;95%CI, 0.64 0.89;P = 0.001)。
安全性方面，度伐利尤单抗组vs安慰剂组的3/4级TRAEs发生率为62.7% vs 64.9%；导致药物停用的TRAEs发生率为8.9% vs 11.4%。
结论：
在晚期BTC患者中，与安慰剂联合吉西他滨+顺铂相比，度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂显著改善了OS和PFS，且安全性可控，这表明度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂可能是BTC一种新的一线标准治疗方案。
研究背景：
胆管癌的术后辅助化疗，目前结果较少，争议较大。在欧盟和美国，卡培他滨通常用于根治性切除的BTC患者，但在III期临床试验中尚未显示出明显的生存益处。替吉奥（S-1）是一种口服氟嘧啶衍生物，在晚期BTC患者中显示出良好的疗效，具有轻微的毒性。ASCOT研究探索S-1辅助化疗是否可能提高根治切除BTC患者的OS。
研究方法：
ASCOT研究是一项开放标签、多中心、随机III期试验（UMIN000011688）。在日本38家医院进行此研究。纳入标准：年龄在20- 80岁；经历了R0 / R1切除组织学证实腺病毒（鳞状）的肝外胆管癌、胆囊、肝胰管壶腹(T2-4 N0, M0或T1-4 N1, M0)或肝内胆管(T1-4 N0-1, M0)(7版UICC分类)；ECOG为0或1。单纯手术组患者不接受进一步的抗癌治疗，S-1辅助化疗组患者接受4个周期的口服S-1化疗（40mg/m2,bid,d1-28,q6w）。主要终点为OS。
研究结果：
2013年9月-2018年6月共纳入440例患者(单纯手术组222例，S-1辅助化疗组218例)，
中位随访时间为45.4个月。S-1辅助化疗组的OS明显长于单纯手术组(HR，0.694, 95%CI, 0.514-0.935;单侧P= 0.008)。S-1辅助化疗组 VS单纯手术组，3年OS为77.1% vs 67.6%，3年RFS为62.4% vs 50.9%。
S-1辅助化疗组3-4级不良事件主要为胆道感染(7.2%)、腹泻(2.9%)、食欲减退(2.9%)、疲劳(2.9%)，治疗耐受性良好。
结论：
替吉奥辅助化疗比单独手术显著延长了OS，可考虑作为BTC的术后标准疗法。
随着靶向、免疫疗法不断突破肝癌一线，肝癌治疗模式正在转向联合治疗。钇90树脂微球作为创新的精准内放疗方式，能激活免疫系统（免疫原性优于TACE[1]），从而促进免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的疗效。既往研究显示，钇90树脂微球联合ICI一线治疗晚期肝癌的肝肿瘤应答率77%[2]，中位OS可达21个月[3]，3/4级不良事件发生率仅6%[4]。据悉，钇90树脂微球即将于今年第一季度在国内上市，期待钇90早日造福中国肝癌患者，在肝癌综合治疗策略中如虎添“钇”。
参考文献
[1] Ligia Craciun, et al. Retrospective analysis of the immunogenic effects of intra-arterial locoregional therapies in hepatocellular carcinoma: a rationale for combining selective internal radiation therapy (SIRT) and immunotherapy. BMC Cancer. 2020
[2] Chenyang Zhan, et al. Safety of Combined Yttrium-90 Radioembolization and Immune Checkpoint Inhibitor Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2020
[3] Wai Meng David Tai, et al. ASCO 2020. Poster 4590.
[4] Tai D，et al. Radioembolisation with Y90-resin microspheres followed by nivolumab for advanced hepatocellular carcinoma (CA 209-678): a single arm, single centre, phase 2 trial [J]. The lancet Gastroenterology & hepatology, 2021
