甲泼尼龙（Methylprednisolone,MP）是一种合成的肾上腺糖皮质激素类药物，具有强力的抗炎、抗休克作用，特别是其独特的大剂量冲击治疗对于神经外科疾病有着显著的作用，可以通过抑制脂质过氧化作用，减轻脑水肿而有效地促进神经系统的复苏，在神经外科手术中可以预防性的加以应用。
1 MP的神经保护作用机制
MP的生物效应随用法的不同而有明显的变化，因此正确的使用方法至关重要。在长时间大量的实验室研究和临床实践中，特别是急性脊髓损伤治疗中的经验教训，确立了MP早期大剂量冲击治疗的应用原则[1]。药理学实验表明，大剂量的MP冲击治疗的神经保护作用机制包括：抑制脂质过氧化作用，抑制脂质水解和十二碳四烯酸形成，维持组织血流，维持需氧的能量代谢，抑制细胞内钙离子的蓄积，减少神经退化，增强神经元的兴奋性和突触的传递等等。在以上的机制中，抑制脂质的过氧化作用是最为主要的机制。
2 MP在脊髓损伤中的应用
MP用于急性脊髓损伤的治疗已有20多年的历史，也是目前临床上首选的急性脊髓损伤治疗药物。美国国家急性脊髓损伤研究（National acute spinal cord injury study,NASCIS）是这方面最具有代表性的也是影响力最大的临床试验。20世纪80年代发表的NASCIS I是一项多中心随机双盲安慰剂对照试验，实验中先以100mg或是1000mg剂量的MP静脉冲击，后续以25mg或是250mg 每6小时一次进行静脉滴注，疗程10天，并在外伤后的6周、6个月和1年进行神经系统功能的评价。由于该试验从经验出发，没有根据MP独特的药理学特点来进行试验的合理设计，因此NASCIS I未能获得MP对于急性脊髓损伤治疗的阳性证据，还提示这种低剂量、长疗程的治疗方法会增加感染的几率，因此令人遗憾地以失败告终[2]。发表于20世纪90年代初的NASCIS II却得到了非常积极的结果，对于急性脊髓损伤的治疗具有里程碑样的意义，在此之后MP被广泛的应用于急性脊髓损伤的早期治疗[3]。该实验设计为治疗在急性脊髓损伤后8小时内开始，先予以30mg/kg的MP静脉冲击治疗（15分钟内完成），间隔45分钟后继以每小时5.4mg/kg MP静脉滴注维持23小时，试验结果显示神经功能（运动功能、针刺感觉和触觉）的改善和对照组相比具有明显的差异，而并不增加伤口感染、胃肠道出血和肝功能损害的风险。为了进一步探索更合理的治疗方案，1991年又开始了NASCIS III期临床试验，它与II期研究的设计有许多相似之处，但只包括伤后8小时以内的患者，且由于已得出MP有效的结论，故未设安慰剂对照组。综合II期和III期的试验结果，作者在结论中推荐急性脊髓损伤患者在伤后3小时内给药：MP首剂30mg/kg，15分钟内冲击，间隔45分钟后以5.4mg/(kg.h)维持23小时；伤后3-8小时内给药：以上给药的维持时间增加到47小时；受伤>8小时或串通性伤（penetrating SCI）则无给药指征[4,5]。
NASCISII、III期的试验结果公布以后受到了很多学者的质疑，他们在仔细阅读了NASCIS的报告后指出，这项研究存在诸多问题，如：方法学，设计的科学性及统计分析等方面的重要缺陷[6,7,8]。正是由于以上原因，使得MP对于治疗SCI的有效性得到了较大的的质疑，但是仍然被认为是标准治疗。目前国内对于MP治疗SCI的探讨多是基础研究和病例报道，没有进行前瞻性的随机对照临床试验。同国外文献一样，大部分基础研究的结论都证实应用MP或MP与其他药物联合应用具有一定的神经保护与治疗作用。而临床报道更多的是关于MP在脊柱手术围手术期的应用方面。绝大多数国内学者对于 MP的推广应用还是倾向于支持的态度，同时认为应该特别注意防治药物可能的不良反应与并发症发生[9,10,11]。应该看到现在SCI的治疗是一项非常棘手的难题，没有任何一种其他的药物经过了严格的临床实验证明对于SCI有确切疗效，而对于受伤患者特别是颈髓损伤导致四肢瘫的患者来说，哪怕是任何轻微的神经功能改善都可能会带来生活质量的明显提高。
MP对于颅脑损伤的神经保护作用在动物实验中得到了验证，但是目前仍然缺乏有说服力的大规模多中心随机对照临床试验支持。Hall的实验表明，MP在小鼠重度颅脑创伤后5分钟应用，可以促进早期神经功能恢复，且其剂量-反应曲线与MP治疗急性脊髓损伤的曲线十分相似，30mg/kg静脉应用具有最佳疗效，该实验还发现，氢化可的松无论剂量如何，都无改善神经功能恢复的作用[12]。长期以来，糖皮质激素应用于急性颅脑损伤，主要目的是减轻损伤后颅内的炎症反应及脑水肿，但是能否改善颅脑损伤的预后，至今并无定论，国外较普遍的观点是，不推荐使用糖皮质激素来降低严重颅脑损伤患者的颅内压或改善预后[13]。在CRASH的多中心大样本临床试验中，颅脑损伤患者伤后8小时内开始随机接受MP或安慰剂治疗，结果发现，MP治疗组的伤后2周内死亡率明显高于安慰剂组，且损伤严重程度及伤后开始治疗时间的变化并不会使该结果有所改变[14]。尽管MP引起颅脑损伤后2周内死亡率升高的原因尚不清楚，但是该实验已经表明，MP治疗颅脑损伤的前景很不乐观。
3 MP在神经系统肿瘤治疗方面的应用
应用糖皮质激素减轻脑肿瘤引起的脑水肿，已有近30多年的临床经验，是治疗肿瘤周围脑水肿的一线药物，能够在数小时内降低水肿的范围，缓解颅内压升高。地塞米松等虽然在临床上使用广泛，但是也受到盐皮质激素活性强、撤退反应和长期过量毒性等副作用的影响，而MP的高效、低副作用，使其有望在这一领域发挥更大的作用。Skjoeth等在临床研究中发现，MP对于颅内恶性肿瘤伴颅内压升高有很好的治疗效果，其原理可能是降低了毛细血管通透性、进而减轻脑水肿的结果[15]。中枢神经系统肿瘤手术治疗后常需进行放疗和化疗，但是放疗、化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，也伴随很多副作用，如放疗照射区脑组织坏死、水肿等，而MP对于这种放、化疗所合并的脑水肿具有十分肯定的治疗作用，此外，MP还是颅内淋巴瘤化疗方案的组成部分。其作用机理很可能是通过稳定血脑屏障来发挥作用的[16,17]。
参考文献：
1. Bracken MB. Methylprednisolone and acute spinalcord injury: an update of the randomized evidence. Spine. 2001, 26(24suppl): S47-54.
2. Bracken MB. Methylprednisolone and neurologicalfunctionone year after spinal cord injury. J Neurosurg. 1985, 63: 704.
3. Bracken MB. A randomized, controlled trial ofmethylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cordinjury. NEngl J Med. 1990, 322: 1405.
4. Bracken MB. Administration ofmethylprednisolone for 24 or 48 hours or tirilazadmesylate for 48 hourrs in thetreatment of acute spinal cord injury. Results of the Third National AcuteSpinal Cord Injury Randomized Controlled Trial. National Acute Spinal CordInjury Study. JAMA. 1997, 277(20): 1597-1604.
5. Bracken MB. Methylprednisolone ortirilazedmesylate administration after acute spinal cord injury:1-year followup. Results of the third National Acute Spinal Cord Injury randomized controlledtrial. J Neurosurg. 1998, 89(5): 699-706.
6. Sayer FT. Methylprednisolone treatment in acutespinal cord injury: the myth challenged through a structured analysis ofpublished literature. Spine J. 2006,6(3): 335-343.
7. Coleman WP. A critical appraisal of thereporting of the National Acute Spinal Cord Injury Studies (II and III) ofmethylprednisolone in acute spinal cord injury. J SpinalDisord. 2003,13(3): 185-199.
8. Hurlbert RJ. Methylprednisolone for acute spinalcord injury: an inappropriate standard of care. J Neurosurg. 2000,93(1 suppl): 1-7.
9. 邱勇。甲泼尼龙在脊柱矫形术神经并发症高危人群中的应用价值。中国脊柱脊髓杂志，2006,16（Z1）: 13-16.
10. 贾连顺。甲泼尼龙对急性脊髓损伤治疗与预防性用药的研究。中国脊柱脊髓杂志，2005,15（7）： 392-393.
11. 宁光。糖皮质激素类药物临床应用指导原则。中华内分泌代谢杂志，2012年2月第28卷第2期。
12. Hall ED. Drug development in spinal cordinjury: what is the FDA looking for? J Rehabil Res Dev. 2003,40(4 suppl 1): 81-91.
13. NurrayGD. The European Brain Injury Consortiumsurvey of head injuries. ActaNeurochir (Wien). 1994,141(3): 223-236.
14. Roberts I. Effect of intravenouscorticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinicallysignificant head injury(MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004,364(9442): 1321-1328.
15. Skjoeth J. Effect of glucocorticoids on ICP inpatients with a cerebral tumour. ActaNeurol Scand. 1997,96(3): 167-170.
16. O’Neill BP. Prevention of recurrence andprolonged survival in primary central nervous system lymphoma(PCNSL) patientstreated with adjuvant high-dose methylprednisolone. MedOncol. 1999,16(3): 211-215.
17. Poortmans PM. High dose methotrexate basedchemotherapy followed by consolidating radiotherapy in non AIDS related primarycentral nervous system lymphomas: European Organization for Research andTreatmaent of Cancer Lymphoma Group Phase II Trial 20962. J ClinOncol. 2003,21(24): 4483-4488.
本文由北京协和医院神外科连伟教授撰写，仅限医疗专业人士交流使用！欢迎转发！
