1、广西医科大学第一附属医院广西医科大学第一附属医院伍伟锋伍伟锋asd/pfoasd/pfo封堵器血栓形成的认识封堵器血栓形成的认识introduction percutaneous asd closure (1974, king) closure of atrial septal communications, asd and pfo from an open surgical technique to percutaneous, catheter-based, closure devices currently available devices within the united state
2、s for percutaneous closure of atrial-level defects within randomized controlled trialsinterventional catheterization in adult congenital heart disease. circulation 2007; 115;1622-1633 complications can be unknown or under-estimated prior to general use relatively small and carefull selected patient
3、population short duration of follow-up limited indications to review the rate of rare, but potentially serious complications highlighted 3 major complications device embolization (em) device erosion (er) thrombus formationdevice embolization embolization rate aga device 0.5%, 70% of the devices succ
4、essfully retrieved percutaneously nmt device 4% in european studies 12% world-wide.levi ds, moore jw. embolization and retrieval of the amplatzer septal occluder. catheter cardiovasc interv. 2004;61:543547device erosion nmt devices only 1 case report aga devices numerous case reports in the united s
5、tates estimated 9000 implants, 14 events were reported with confirmed erosions and 3 deaths 0.1% incidence of this complication, but a 20% mortality risk with it occurs jeffrey w. delaney, md, jennifer s. li, md, and john f. rhodes, congenit heart dis,2007,2:256264. 2-d and color doppler tte views o
6、f aorto-atrial fistula. am j cardiol. 96: 16071609intraoperative photo, aga device in place and arrow to fistula. am j cardiol.96: 16071609 thrombus formationasd/pfo封堵器血栓形成的临床诊断封堵器血栓形成的临床诊断 封堵器血栓形成临床诊断主要依靠超声心封堵器血栓形成临床诊断主要依靠超声心动图，特别是经食管超声心动图（动图，特别是经食管超声心动图（teetee） 超声心动图特征超声心动图特征为封堵器表面新出现的非为封堵器表面新出现的非
7、平面性异常回声，并且该结构部分可随血平面性异常回声，并且该结构部分可随血流而飘动流而飘动 figure atransesophagealechocardiographyfour-chamberview:left-sided mobile thrombus attached to a starflex occluder detected four weeks after catheter closure.figure btransesophagealechocardiography short axis: right-andleft-sided immobile thrombus surroun
8、ding an asdosoccluder detected four weeks after catheter closure. figure c transesophageal echocardio-graphy short-axis: large mobile thrombus (3018mm) attached to the right atrial wall (without direct contact to the asdos device) detected one year after catheter closure. j am coll cardiol,2004,43:3
9、02-309 figurea short transesophageal view of small mobile left-sided thrombion a starflex occluder. during surgery,the absence of the left-sided thrombi. but detection of a right-sided thrombus (8mm) not diagnosed before was removed together with the device. j am coll cardiol,2004,43:302-309 对成人患者，无
10、论超声声窗条件，应常规对成人患者，无论超声声窗条件，应常规进行经进行经teetee检查，分别在术后检查，分别在术后4 4周、周、6 6个月、个月、1212个月进行个月进行 对儿童患者随访，经胸超声心动图（对儿童患者随访，经胸超声心动图（ttette）已足够已足够asd/pfo封堵器血栓形成的发生率封堵器血栓形成的发生率 不同种类不同种类asd/pfo封堵器血栓形成的发生率封堵器血栓形成的发生率 la rosee等描述等描述38例例asd患者有患者有3例（例（10.5%）血栓）血栓形成，形成，60例例pfo患者有患者有8例（例（13.3 %）血栓形成）血栓形成 lambert v等报道使用等报道
11、使用asdos封堵器封堵器139名患者中有名患者中有9名血栓形成，血栓发病率名血栓形成，血栓发病率6.5% buttoned封堵器封堵器27名患者中有名患者中有3名血栓形成，血栓发名血栓形成，血栓发病率病率11.1%表表1 1 单中心不同类型封堵器术后单中心不同类型封堵器术后4 4周和周和6 6个月时个月时teetee检出血栓情况检出血栓情况封堵器种类封堵器种类n n应检应检teetee人人数数(n)(n)实际实际teetee比例比例(%)(%)血栓发生率血栓发生率(%,n)(%,n)6 6个月个月4 4周周6 6个月个月4 4周周6 6个月个月rashkindrashkind1 11 110
12、0%100%100%100%0%0%0%0%buttoned buttoned devicedevice5252525267%67%69%69%0%0%0%0%asdosasdos4242424266%66%83%83%3.6%(n=1)3.6%(n=1)0%0%angel wingsangel wings303030300%0%97%97%0%0%3.3%(n=1)3.3%(n=1)cardiosealcardioseal2727272752%52%93%93%7.1%(n=1)7.1%(n=1)* *0%0%star- flexstar- flex14214211111174%74%70%
13、70%5.7%(n=6)5.7%(n=6)* *0%0%amplatzeramplatzer41841837537578%78%70%70%0%0%* *0.3%(n=1)0.3%(n=1)pfo-starpfo-star12712712712760%60%66%66%6.6%(n=5)6.6%(n=5)* *1.5%(n=1)1.5%(n=1)helexhelex16116113813876%76%80%80%0.8%(n=1)0.8%(n=1)0%0%j am coll cardiol,2004,43:302-309 amplatzer与与cardioseal、star flex 、pfo
14、-star之间血栓形成率有显著性差异之间血栓形成率有显著性差异（p0.05）（资料来自（资料来自cardiovascular center frankfurt,sanktkatharinen, frankfurt, germany） 最近最近jeffrey jeffrey 等为了回顾美国等为了回顾美国fdafda从从20022002年开始准入的种年开始准入的种asd/pfoasd/pfo封堵器封堵器（agaaga和和nmtnmt）严重并发症发生情况）严重并发症发生情况 搜索了搜索了2002-2004年年medline和和maude的的aga和和nmt公司的公司的asd/pfo封堵器的严重并封堵
15、器的严重并发症文献与数据库资料发症文献与数据库资料 (maude:(maude:制造商和用户的器械使用状况数字库制造商和用户的器械使用状况数字库) )（资料来自（资料来自congenit heart dis. 2007;2:256264congenit heart dis. 2007;2:256264 ）medline search using the mesh terms “atrial septal defect closure,” “amplatz,” “device closure,” and “cardioseal” identified potential studies cove
16、ring the 3-year period of device usage to be analyzed we limited our search to articles written in english concentrated on the larger case series, given that this would provide a more accurate complication rate. a total of 12 publications were selected reviewed for the incidence, type, and outcome o
17、f device closure complications 结果发现结果发现 封堵器血栓形成及由此而引起的血栓栓塞是三大严封堵器血栓形成及由此而引起的血栓栓塞是三大严重并发症之一重并发症之一 在在maude中中 nmt公司的公司的star- flex及及cardioseal，推算的发生率为，推算的发生率为0.2% aga公司产的公司产的aso仅为仅为0.06%。 medline文献中文献中 nmt公司的封堵器血栓形成发生率为：公司的封堵器血栓形成发生率为： star- flex5.7%、cardioseal7.122% aga公司产的公司产的aso仅了例仅了例表表2 2 美国美国fdafda
18、的的maudemaude数据库数据库(2002-2004(2002-2004年年) )两种封堵器并发症报告对比两种封堵器并发症报告对比 em, 封堵器栓塞封堵器栓塞/移位脱落；移位脱落； er, 封堵器磨蚀心脏封堵器磨蚀心脏/心包积液；心包积液； te, 血栓栓塞；血栓栓塞；ar, 心律失常；心律失常；cva, 脑卒中脑卒中amplatzer(r) atrial septal occluder(aso) (aga medical corp., golden valley, mn, usa)cardioseal(r) septal occluder (cs) (nmt medical, inc.
19、, boston, ma, usa)*来自厂家公布的数据，来自厂家公布的数据，来自厂家内部的数据来自厂家内部的数据封堵器来源封堵器来源总例数总例数并发症并发症类型类型总例数总例数主要类型例数主要类型例数相关死亡例数相关死亡例数agaaga1200012000* *所有所有88887373（其中（其中3434例例 emem，2929例例 erer，6 6 例例tete，2 2例例arar，2 2 例例bebe）8 8例死亡例死亡（其中（其中4 4 例例erer，3 3 例猝死，例猝死，1 1例心脏病发例心脏病发作）作）nmtnmt89508950所有所有40402424（其中（其中1010例例
20、tete, , 9 9 例例em, 5 em, 5 例例erer）2 2例死亡例死亡（其中（其中1 1例例cvacva，1 1例例erer）表表3 3 medlinemedline相关文献报道的并发症汇总相关文献报道的并发症汇总作者作者封堵器封堵器并发症并发症来源来源数量数量文献涉及类文献涉及类型型总数（总数（%）主要类型主要类型相关死亡数相关死亡数duduasoaso442442所有所有34(7.2)34(7.2)7 7（4 em, 2 ar, 4 em, 2 ar, 1 te1 te）0 0chessachessaasoaso258258所有所有23(8.9)23(8.9)8 85 em,
21、 2 er, 5 em, 2 er, 1 te1 te1 1 nmtnmt159159所有所有13(8.1)13(8.1)5 55 em5 emhonghongasoaso4949所有所有1(2)1(2)0 00 0levileviasoaso38243824emem21(0.5)21(0.5)6 60 0wangwangasoaso197197所有所有14(7.1)14(7.1)6 64 er, 1 em, 1 ar4 er, 1 em, 1 ar0 0aminaminasoaso90009000* *erer14(0.1)14(0.1)1414preventzapreventzaasoas
22、o2500025000* *erer16(0.6)16(0.6)16161 1kaulitzkaulitznmtnmt7272所有所有18(25)18(25)0 00 0carminetticarminettinmtnmt325325所有所有35(10.8)35(10.8)121212em12em0 0krumsdorfkrumsdorfasoaso418418tete0 00 00 0nmtnmt169169tete7(6.6)7(6.6)3 30 0buterabuteraasoaso153153所有所有6(3.9)6(3.9)3 31 er, 1 em, 1 ar1 er, 1 em,
23、1 ar0 0nmtnmt121121所有所有6(5)6(5)3 33 em3 em0 0anzaianzaiasoaso3636tetenmtnmt3030tete5(17.6)5(17.6)作者作者封堵器封堵器并发症并发症来源来源数量数量文献文献涉及涉及类型类型总数（总数（%）主要类型主要类型相关相关死亡死亡数数duduasoaso442442所有所有34(7.2)34(7.2)7 7（4 em, 2 ar, 4 em, 2 ar, 1 1 tete）0 0chessachessaasoaso258258所有所有23(8.9)23(8.9)8 85 em, 2 er, 5 em, 2 er
24、, 1 te1 te1 1 nmtnmt159159所有所有13(8.1)13(8.1)5 55 em5 emkrumsdkrumsdorforfasoaso418418tete0 00 00 0nmtnmt169169tete7(6.6)7(6.6)3 30 0nmtnmt121121所有所有6(5)6(5)3 33 em3 em0 0anzaianzaiasoaso3636tetenmtnmt3030tete5(17.6)5(17.6)asd/pfo封堵器血栓形成的临床危险因素封堵器血栓形成的临床危险因素 术前患者的临床因素术前患者的临床因素 krumsdorf等大样本的临床研究表明，合并
25、有等大样本的临床研究表明，合并有心房颤动心房颤动或或房间隔瘤房间隔瘤是是asd和和pfo封堵术患者封堵术患者房间封堵器血栓形成最显著的危险因素房间封堵器血栓形成最显著的危险因素 患者年龄、性别、合并凝血异常、冠心病、糖患者年龄、性别、合并凝血异常、冠心病、糖尿病或高血压均未发现与封堵器血栓形成有关尿病或高血压均未发现与封堵器血栓形成有关 患者术后有关因素患者术后有关因素 术后预防感染使用的抗生素品种、术后残余分术后预防感染使用的抗生素品种、术后残余分流及装置断裂等与封堵器血栓形成亦无关流及装置断裂等与封堵器血栓形成亦无关表表 单中心单中心asd/pfoasd/pfo封堵器血栓形成的潜在危险因素
26、分析封堵器血栓形成的潜在危险因素分析 危险因素危险因素无血栓形成病例无血栓形成病例有血栓形成病例有血栓形成病例p p值值心房颤动心房颤动66/980(6.2%)66/980(6.2%)4/20(20%)4/20(20%)0.050.05封堵术后即时残余分流封堵术后即时残余分流 287/980(29%)287/980(29%)3/20(15%)3/20(15%)nsns永存房间隔瘤永存房间隔瘤13/980(1.3%)13/980(1.3%)4/20(20%)4/20(20%)0.010.01金属装置断裂金属装置断裂 47/980(4.8%)47/980(4.8%)3/20(15%)3/20(15
27、%)nsns蛋白蛋白c c缺乏缺乏8/456(1.8%)8/456(1.8%)0/20(0%)0/20(0%)nsns蛋白蛋白s s缺乏缺乏9/456(2%)9/456(2%)0/20(0%)0/20(0%)nsns活化蛋白活化蛋白c c抵抗抵抗25/456(5.5%)25/456(5.5%)0/20(0%)0/20(0%)nsns平均年龄平均年龄4747岁岁4848岁岁nsns性别性别 男男 女女412/980(42%)412/980(42%)568/980(58%)568/980(58%)9/20(45%)9/20(45%)11/20(55%)11/20(55%)nsnsnsns高血压高血
28、压228/980(23%)228/980(23%)3/20(15%)3/20(15%)nsns冠心病冠心病51/980(5%)51/980(5%)0/20(0%)0/20(0%)nsns糖尿病糖尿病37/980(4%)37/980(4%)0/20(0%)0/20(0%)nsns华法林华法林95/980(10%)95/980(10%)3/20(15%)3/20(15%)nsns阿斯匹林阿斯匹林505/980(52%)505/980(52%)6/20(30%)6/20(30%)nsns阿斯匹林阿斯匹林+ +氯吡格雷氯吡格雷380/980(39%)380/980(39%)11/20(55%)11/2
29、0(55%)nsns鱼精蛋白鱼精蛋白798/980(81%)798/980(81%)19/20(95%)19/20(95%)nsns封堵器血栓形成的临床转归封堵器血栓形成的临床转归 krumsdorf等报道等报道1000例例asd和和pfo封堵术后出封堵术后出现封堵器血栓形成的病人现封堵器血栓形成的病人20例例 17例患者血栓于周至个月内通过内科治疗溶解例患者血栓于周至个月内通过内科治疗溶解 12例接受华法林，例接受华法林，1例接受肝素，例接受肝素，4例接受肝素和华法林例接受肝素和华法林 3例需行外科摘除例需行外科摘除 1例患者的血栓粘附于例患者的血栓粘附于amplatzer伞的左侧面伞的左侧
30、面 1例患者血栓粘附于例患者血栓粘附于star- flex伞的右侧面伞的右侧面 例患者大血栓粘附于右房侧壁例患者大血栓粘附于右房侧壁 (asdos )j am coll cardiol 2004;43:3029thrombus on a cardioseal occluder left atrial thrombus formation was detected at 1 month follow-up in a 45 year old male without thrombophilia under an anticoagulation therapy with coumadine (arr
31、ow). after a short period of intravenously administered heparin, anticoagulation was changed to asa plus clopidogrel. at 2 months follow-up thrombus size had clearly regressed (arrows) and after additional 4 weeks it had completely resolved. (current pharmaceutical design, 2006, 12, 1287-1291)images
32、 of large mobile thrombi on the left atrial (upper panel) and the right atrial surface (lower panel) of a starflex occluder in a 47 year-old female2 months after implantation. thrombus size had increased despite broad antithrombotic regimen using a combination of anticoagulant therapy (coumadine), a
33、sa plus clopidogrel. the occluder was explanted surgically 9 weeks after implantation before an embolisation occurred. 迟发性血栓形成迟发性血栓形成 krieg等报道等报道1例例62岁男性以岁男性以amplatzer进行进行pfo封堵封堵术后术后8月月时出现双下肢小腿动脉栓塞，随后并发急性心时出现双下肢小腿动脉栓塞，随后并发急性心肌梗死，造影发现右侧冠状动脉血栓闭塞，超声心动肌梗死，造影发现右侧冠状动脉血栓闭塞，超声心动图发现封堵器的左房面血栓形成，脑图发现封堵器的左房面血栓形
34、成，脑ct发现急性缺血发现急性缺血性病灶。随即急诊取出封堵器及血栓，封闭性病灶。随即急诊取出封堵器及血栓，封闭pfo，并，并行冠脉搭桥术，后该病人病情好转出院行冠脉搭桥术，后该病人病情好转出院 kawalsky 等报道等报道1例例29岁女性以岁女性以amplatzer行继发孔行继发孔房缺封堵房缺封堵术术2年后年后出现多发的大脑、小脑和脑干的栓塞，出现多发的大脑、小脑和脑干的栓塞，紧急予动脉内溶栓治疗而疗效欠佳，后经紧急予动脉内溶栓治疗而疗效欠佳，后经tee发现封发现封堵器的左房面有一巨大血栓形成，这是迄今为止报道堵器的左房面有一巨大血栓形成，这是迄今为止报道的第的第1例术后出现迟发的广泛脑栓塞
35、形成病例例术后出现迟发的广泛脑栓塞形成病例二、封堵器血栓形成的机制二、封堵器血栓形成的机制 封堵术后患者的凝血激活与植入封堵器的内皮化封堵术后患者的凝血激活与植入封堵器的内皮化有关有关 动物实验研究发现，通常封堵器植入后一个月开始内动物实验研究发现，通常封堵器植入后一个月开始内皮化，三个月后则全部被内皮细胞覆盖皮化，三个月后则全部被内皮细胞覆盖 临床研究发现，封堵术后患者的凝血系统的活性曾一临床研究发现，封堵术后患者的凝血系统的活性曾一度增高度增高,术后术后3个月时降至正常水平个月时降至正常水平 有报道有报道amplatzer封堵器的镍钛合金和聚酯纤维暴露于封堵器的镍钛合金和聚酯纤维暴露于血液
36、中时都会诱导血小板活性和凝血系统活性的增强血液中时都会诱导血小板活性和凝血系统活性的增强international journal of cardiology 98(2005)107112international journal of cardiology 98(2005)107112 内皮细胞是一个分泌多种活性物质的器官，封堵内皮细胞是一个分泌多种活性物质的器官，封堵器表面内皮化初期，可能表达组织因子从而启动器表面内皮化初期，可能表达组织因子从而启动凝血过程，内皮下基底膜的暴露可促使血小板粘凝血过程，内皮下基底膜的暴露可促使血小板粘附和聚集，激活的血小板为凝血过程提供了反应附和聚集，激活的
37、血小板为凝血过程提供了反应平台平台(血小板第血小板第3因子因子) 有报道认为，血流经过封堵器表面产生的湍流使有报道认为，血流经过封堵器表面产生的湍流使凝血系统的活性增高。凝血系统的活性增高。josep rode s-cabau等等13发现术后残余分流的存在亦提高凝血系统的发现术后残余分流的存在亦提高凝血系统的活性。活性。 防止封堵器血栓形成的临床策略防止封堵器血栓形成的临床策略 封堵术后随访封堵术后随访 术后术后4周、周、6个月、个月、12个月进行个月进行 tee (成人成人) tte(儿童儿童 ) 药物药物 血小板活化和凝血酶原激活是血栓形成中血小板活化和凝血酶原激活是血栓形成中两个关键环节两个关键环节 目前国内外在目前国内外在asd/pfo封堵术后预防血栓封堵术后预防血栓形成主要是针对这两个环节形成主要是针对这两个环节 即抗血小板治疗和抗凝血酶治疗即抗血小板治疗和抗凝血酶治疗 asd/pfo封堵术后预防封堵器血栓形成临封堵术后预防封堵器血栓形成临床用药方案尚存在较大差异床用药方案尚存在较大差异 封堵术后预防封堵器血栓形成临床用药方案主封堵术后预防封堵器血栓形成临床用药方案主要基于不多的生物学依据要基于不多的生物学依据 缺乏循证医学证据支持缺乏循证医学证据支持 尚无前瞻性试验证明抗凝血
