局部进展期甲状腺癌（TC）涉及各种甲状腺癌类型，部分肿瘤不可手术或手术难以完整切除，是目前甲状腺癌治疗的难点。
随着甲状腺癌系统治疗的进展，已有多项文献报道，新辅助治疗局部进展期甲状腺癌可以使部分病人肿瘤退缩，获得手术完整切除的机会，改善了病人的预后。
一、局部进展期 TC 的定义及其与TNM分期的相关性
局部进展期甲状腺癌是指甲状腺癌原发病灶或区域转移淋巴结在颈部及上纵隔等区域形成侵袭状态，广泛累及周围器官及结构，如神经、气管、食管、咽、喉、颈部或上纵隔大血管及皮肤、肌肉等组织器官。
在第8版美国癌症联合委员会（AJCC）甲状腺癌TNM分期系统中，依据原发灶侵犯范围，将甲状腺癌分为T4a期（肿瘤侵犯皮下软组织、喉、气管、食管、喉返神经）及T4b期（肿瘤侵犯椎前筋膜、包绕颈总动脉或上纵隔血管），但未涉及区域淋巴结侵犯周围结构器官情况。
在临床实践中，区域淋巴结侵犯包绕颈部大血管，或广泛侵及皮肤、皮下软组织的情况屡见不鲜。
因此，局部进展期甲状腺癌范畴并不局限于新版TNM分期系统中Ⅲ、Ⅳa或Ⅳb期肿瘤；对于年龄＜55岁，临床TNM分期为Ⅰ、Ⅱ期的分化型甲状腺癌（DTC），有部分T4a、T4b期，或区域淋巴结侵犯周围结构器官的病人，也可能同属于局部进展期甲状腺癌范畴。
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对于局部进展期甲状腺癌，如能实施R0切除，可显著延长病人生存期，降低局部复发率；
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对于局部进展期DTC接受R1切除后，仍可以从后续131I治疗获益，因此，应尽量实施R0或R1切除。
另一方面，该类肿瘤涉及组织器官较多，手术范围较广，外科手术切除范围需在肿瘤根治和生存质量间取得平衡，最大程度地保留或重建重要组织脏器功能，同时须严格控制手术风险和手术并发症。
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对于双侧喉返神经受侵，应尽可能保留一侧喉返神经解剖和功能完整，必要时须行气管切开及后期声门扩大术。术中原位保留甲状旁腺一般较为困难，更多情况下需行甲状旁腺自体移植。
甲状腺癌侵犯喉及下咽部较少见，可能需行半喉切除或喉次全切除术。肿瘤可能侵犯上纵隔血管，或上纵隔存在明显淋巴结转移，需行胸骨劈开手术。
对于新辅助靶向治疗后接受手术的病人，由于MTKI类药物具有抗血管生成作用，存在潜在的手术出血风险和切口愈合延迟风险，手术前一般需停用此类药物。
术前停药时间目前尚无共识，一般为2周左右，但需要综合考虑药物AE的恢复情况、出血风险、停药后肿瘤进展可能等情况。一般Ⅱ期临床研究结果显示，应用MTKI进行新辅助治疗，不会增加后续病人手术中的出血风险。
局部进展期甲状腺癌外科手术后，可发生多种严重并发症，包括出血、感染、乳糜漏、颈部深部组织感染、食管瘘、呼吸困难等。
一旦发生，可能进展快速，病情危重，预后差，甚至存在死亡风险。必须高度重视和积极防治，预防严重并发症发生。
在靶向治疗的基础上加用免疫治疗，在甲状腺未分化癌（ATC）或分化差的局部进展期甲状腺癌中较常采用。在制定新辅助靶向治疗的方案时，需要综合考虑药物的有效性、可及性、安全性及成本效益，做出适合病人的最佳选择。
鉴于甲状腺癌中广泛存在血管内皮生长因子及其受体的高表达，mTKI在不同病理学分型甲状腺癌中的应用均有报道。
截至2023年5月，在碘治疗抵抗的分化型甲状腺癌（DTC）中，仑伐替尼、索拉非尼、安罗替尼、多纳非尼为国家药品监督管理局（NMPA）批准的靶向药物；在甲状腺髓样癌（MTC）中，仅安罗替尼为NMPA批准的靶向药物。在新辅助治疗中，mTKI的应用多局限于小样本的临床研究及病理报告。
因此，对于不同病理学亚型的局部进展期不可切除甲状腺癌，mTKI均为可以选用的新辅助治疗方案。
在DTC及ATC中，BRAF V600E是最常见的基因突变类型。其中BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性、局部进展期或转移性ATC的适应证已被FDA批准。
BRAF抑制剂在DTC新辅助治疗中应用尚无文献报道。在进展期碘治疗抵抗DTC中，达拉非尼单药、达拉非尼联合曲美替尼的ORR分别为35%及30%，有效率低于仑伐替尼、安罗替尼，故一般不作为新辅助治疗的首选方案。
RET基因变异也是甲状腺癌中常见变异位点，约有10%~20%的乳头状癌存在RET基因融合、重排，约有50%~70%的MTC存在RET基因突变。
对具有RET变异的局部进展期不可切除MTC及DTC病人可考虑使用赛普替尼或普拉替尼进行新辅助治疗。
NTRK融合突变是甲状腺癌中另一个精准治疗的靶点，其高选择性抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼已被美国FDA批准治疗NTRK融合突变晚期实体瘤，其治疗甲状腺癌的ORR高达71%，但目前在新辅助治疗中未见报道。
其他靶向药物如MEK抑制剂考比替尼、比美替尼和司美替尼，仍在临床研究阶段。因此推荐对具有NTRK融合突变的局部进展期不可切除甲状腺癌使用拉罗替尼或恩曲替尼进行新辅助治疗。
DTC及MTC对放、化疗不敏感，新辅助放化疗在局部进展期DTC及MTC中的疗效尚未得到肯定结论。
对于局部进展期ATC，术前新辅助放、化疗或可能有效减轻肿瘤负荷，并为更大范围的根治性手术提供可能。常用的新辅助化疗药物包括紫衫类、蒽环类和铂类。
目前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，对局部进展期IVA、IVB期ATC病人可考虑行新辅助放化疗，根据疗效考虑手术时机。
免疫治疗在新辅助治疗中的作用仍处于探索阶段，多于靶向治疗联合应用，但相关临床试验报道较少，在其适应证、治疗流程、术后治疗、生存获益等方面仍缺乏足够循证医学证据。
对于程序性死亡配体1（PD-L1）表达阳性的局部进展期甲状腺癌，尤其是ATC及分化差的癌，可考虑行程序性死亡因子-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂的治疗。
写在最后：局部进展期甲状腺癌仍然是现阶段甲状腺癌治疗中的重点和难点。进行全面完整的系统检查和MDT讨论评估，是制定相关手术方案的新辅助治疗方案的重要决策步骤。
该类手术难度大，需要结合病人具体情况制定个体化治疗方案，由经验丰富的外科医师或团队开展，同时术后辅以TSH抑制治疗、131I治疗、靶向药物维持治疗等，以期获得更好疗效。
参考文献：
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[3]中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会，中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会，中国医疗保健国际交流促进会普通外科学分会，等. 局部进展期甲状腺癌新辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(8):841-848.
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