由于设备简化和2019新型冠状病毒病(COVID-19)大流行期间需求增加，全球体外膜肺氧合(ECMO)的使用正在增加，但出血和血栓形成事件仍然是一个重大挑战。体外生命支持组织(ELSO)数据库对2010 – 2017年7579例静脉-静脉ECMO (VV-ECMO)患者的分析报告称，40.2%的患者经历过一次或多次出血或血栓事件，其中54.9%的事件中最常见的是通路血栓形成。相比之下，来自同一数据库的11984例静脉-动脉(VAECMO)患者报告了8457例事件，其中62.1%为出血事件。在ECMO期间，平衡抗凝以防止这些复杂危重患者出现血栓并发症和出血是临床医生面临的持续挑战。在这篇实用的最新综述中，我们回顾了ECMO中的抗凝管理。
抗凝监测:实验室检测
除了治疗需要体外生命支持(ECLS)的主要危重疾病(包括急性肺损伤和/或休克)外，实验室检测还用于平衡ECMO中的血栓形成与出血，并优化患者管理。除了标准化测试，包括血红蛋白、血小板计数、抗凝血酶(AT)水平等，具体的抗凝管理策略列于图1，包括活化凝血时间(ACT)、活化部分凝血活酶时间(aPTT)和抗X因子。将回顾个别检测试验。VV和VA-ECMO需要的抗凝水平可能不同，这取决于基础疾病、血栓形成风险和决定患者危重疾病的因素。
图1 ECMO患者的最佳抗凝目标目前尚不清楚，可能因基础疾病、患者合并症和血栓/出血风险/事件而异。Ab，抗体；aPTT，活化部分凝血活酶时间；DIC，弥散性血管内凝血功能障碍；ECMO，体外膜肺氧合；GI，胃肠道、肠胃；HIT，肝素诱导的血小板减少症；PF4，血小板因子4；VWS，冯·威莱布兰德综合征。
活化凝血时间
ACT是一种全血检测，可以评估肝素或直接凝血酶抑制剂(DTIs)的接触激活/内源性凝血的抑制作用。延长ACT的因素包括低温、血小板功能/数量和凝血因子水平。ECMO推荐的ACT范围是180-200秒。然而，ACT与其他凝血指标包括抗Xa /肝素水平和aPTT的相关性，通常不一致。
活化部分凝血活酶时间
aPTT评估接触激活/内源性凝血，用于评估肝素和DTIs(一种评估凝块形成的测试)。推荐初始治疗目标为40 – 50秒，然后根据出血和/或血栓风险滴定至60 – 80秒。使用的激活剂是一种磷脂(鞣花酸)，血栓形成是基于机械或光学血栓检测来确定的。aPTT检测受抗凝血酶、因子VIII、因子XII和纤维蛋白原水平的影响。对于肝素监测，aPTT与抗Xa监测往往不一致。aPTT也可用于评估DTIs(阿加曲班和比伐卢定)。不同临床部位的可变性和治疗范围不同，应该个体化。
抗Xa水平
对于普通肝素(UFH)治疗，抗Xa水平越来越多地被使用，并且与UFH水平的相关性比aPTT更好。推荐ECMO目标水平范围为0.3 ~ 0.7 IU/mL；然而，抗Xa水平不能评估血栓形成。检测可能受到患者AT不足、高血脂、凝血因子水平、溶血伴血浆血红蛋白升高和/或高胆红素血症的影响。
粘弹性试验
粘弹性试验是评估以血块为基础的试验，使用特异性激活剂(如组织因子、鞣花酸、高岭土)来评估整体血块形成，通常用于出血治疗评估，而不是抗凝监测。
抗凝血酶
AT对肝素的有效性至关重要。然而，ECMO期间，由于消耗性凝血功能障碍和其他原因导致其水平下降。尽管应用了AT，但没有数据支持补充AT可改善ECMO患者的预后。
抗凝治疗
普通肝素(肝素)
普通肝素(肝素)因其可滴定性、可逆性和作用时间短(约1小时)而成为治疗的主要药物。尽管抗Xa监测的应用越来越多，但它不能提供关于血栓形成或其他影响止血平衡因素的信息。在一个目标导向治疗的时代，没有数据表明维持特定的抗Xa浓度与改善预后相关，因为需要ECMO的疾病本身就会影响发病率和死亡率。
肝素抵抗
肝素抵抗的定义很不规范，目前的定义推荐35000单位/天，没有特定的基于体重的剂量，并以血块凝血试验为基础，受到高凝状态和血小板增多的高度影响。当大剂量肝素不能达到预期的aPTT或ACT值时，检查抗Xa水平(如果不是常规使用)对诊断很有帮助。应仔细评估DTIs治疗肝素抵抗的获益与风险。
阿加曲班
阿加曲班是一种合成的~ 500道尔顿的L-精氨酸衍生物，通过与凝血酶的单价结合可逆地抑制凝血酶。阿加曲班通过肝脏消除(半衰期=40 50分钟)，可能是肾功能衰竭的首选DTI，并已在重症监护室(ICU)和体外膜肺(ECMO)人群中进行研究。
比伐卢定
比伐卢定是一种可逆性结合凝血酶的小肽类(~2400道尔顿)DTI。半衰期为20-30分钟，肾功能衰竭时半衰期可延长至240分钟。在导管室，比伐卢定被广泛用作肝素替代物，并被报道用于ECMO人群。
肝素诱导的血小板减少症
阿加曲班和比伐卢定用于诊断或疑似HIT的ECMO患者，以及其他适应症患者。在ICU和ECMO患者中，血小板减少有很多种原因，常常使诊断具有挑战性。
总之，通过不同的抗凝试验、抗凝方案和基于患者基础疾病过程的ECMO结果，抗凝管理优化不断得到改善。此外，更新的简化ECMO通路大大促进了其在世界范围内的应用。
肝素是ECMO抗凝的主要药物，可以通过多种实验室检测来管理。当使用基于血块的检测(aPTT或ACT)进行常规监测时，抗Xa水平有助于确定是否达到了目标肝素水平。粘弹性试验可用于确定凝血功能缺损是否伴有出血。对于肝素抵抗的患者，应考虑以体重为基础的剂量，评估抗Xa水平，并相应地滴定。或者，改用DTI或AT补充也可以考虑。
目前还没有统一的ECMO抗凝实践指南，因为尚无循证共识来指导抗凝药物、监测、治疗目标、最佳水平以及并发症和结果的管理。自20世纪80年代以来的一种应用模式，仍需要进行大量的研究，以确定合适的目标。一种临床实践管理方法如图1所示。
